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艾森曼格综合征的病理生理

吴炳祥 黄智伟 哈尔滨医科大学第一附属医院

作者:  吴炳祥黄智伟   日期:2009/2/6 10:55:00

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1897年Victor Eisenmenger报道了第1例 后来被命名为“艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome)”的病例。此后的半个多世纪,人们对其病理生理的认识并不明确,直到1958年, Paul Hamilton Wood经过总结,将其由过去简单的室间隔缺损,重新定义为:由于肺血管阻力的增加,导致肺动脉压力超过体循环压力,血液 通过较大的缺损产生双向或逆向分流。由于受当时医学水平的限制,Paul Hamilton Wood 也不能对艾森曼格综合征作出完整规范的定义。目前 所谓艾森曼格综合征是指各种左向右分流性先天性心脏病,由于肺血管阻力升高,使肺动脉压力达到或超过体循环压力,导致血液通过心内或 心外异常通路产生双向或反向分流的一种病理生理综合征。严格来说,艾森曼格综合征并不能称为先天性心脏病,而是各种先天性心脏病在早 期没有得到及时干预,最终演变为一种以肺血管阻力进行性升高、右心功能衰竭为主的一种病理生理过程。

    1897年Victor Eisenmenger报道了第1例后来被命名为“艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome)”的病例。此后的半个多世纪,人们对其病理生理的认识并不明确,直到1958年,Paul Hamilton Wood经过总结,将其由过去简单的室间隔缺损,重新定义为:由于肺血管阻力的增加,导致肺动脉压力超过体循环压力,血液通过较大的缺损产生双向或逆向分流。由于受当时医学水平的限制,Paul Hamilton Wood 也不能对艾森曼格综合征作出完整规范的定义。目前 所谓艾森曼格综合征是指各种左向右分流性先天性心脏病,由于肺血管阻力升高,使肺动脉压力达到或超过体循环压力,导致血液通过心内或心外异常通路产生双向或反向分流的一种病理生理综合征。严格来说,艾森曼格综合征并不能称为先天性心脏病,而是各种先天性心脏病在早 期没有得到及时干预,最终演变为一种以肺血管阻力进行性升高、右心功能衰竭为主的一种病理生理过程。

    当先天性心脏病患者存在较大的左 向右分流时,早期肺动脉压力升高是流量依赖型的,但如果畸形没有得到矫治,分流持续存在,那么肺血管床因机械剪切力的损伤,引起内皮 细胞功能紊乱,使肺血管收缩、舒张因子失衡,肺小动脉收缩、痉挛,内皮细胞异常增生(部分学者甚至提出此类增生是一种肿瘤性增生),结 果引起肺小动脉管腔狭窄、闭塞,最终形成阻力型肺动脉高压(PAH)。研究发现,先天性心脏病相关的肺动脉高压(CHD-PAH)与特发性肺动脉高 压(IPAH)的病理生理有许多相似之处,Heath-Edwards根据肺血管病变发生的顺序,将其分为6级:I级:肺小动脉肌层肥厚;II级:肺小动脉肌 层肥厚和细胞性内膜增生;III级:内膜纤维性增生形成板层样的改变;IV级:丛样病变形成;V级:肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化,含铁血黄素沉着;VI级:坏死性动脉炎。IV~VI级属于不可逆性病变。

    近年来艾森曼格综合征的病理生理发病机制认识方面取得的进展,将有助于临床策略的选择。前列环素是花生四烯酸的代谢产物,主要由血管内皮产生,是一种强的血管扩张剂。前列环素与其受体结合后,使腺苷酸环化酶激活,细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增加,从而发挥扩血管作用。此外,前列环素尚有抑制血小板凝聚和血管平滑肌增殖的作用,研究表明 ,艾森曼格综合征的患者的PGI2合成酶减少,部分患者甚至没有表达,终末期患者给予PGI2后能改善症状,延长生命;内皮素(ET)异构肽家族 包括ET-1、ET-2、ET-3、ET-4。ET-1是一种强有力的血管收缩和促平滑肌细胞增殖剂,艾森曼格综合征患者血浆及肺组织的ET-1明显增多。ET -1有两个受体:ET-A受体和ET-B受体。ET-B受体激活导致产生一氧化氮(NO)、血管扩张,激活ET-A受体导致血管收缩和平滑肌增生。从理论 上讲,选择性阻断受体A的活性可能比阻断两种受体更有利,因其一方面可抑制受体A对血管收缩和管腔壁增厚所产生的作用,并同时保证了ET -1激动受体B出现的血管自然舒张反应。环磷酸鸟苷(cGMP)是调节NO血管舒张作用的细胞内第二信使,cGMP主要被5型磷酸二酯酶(PDE-5)降解,艾森曼格综合征时PDE-5基因的表达和活性增强,使得cGMP的降解增多,从而引起肺血管收缩,肺动脉压力升高。PDE-5抑制剂通过抑制PDE-5的 活性,减少cGMP的降解,使肺血管平滑肌松弛,血管扩张,降低肺动脉压。炎症介质能导致肺血管收缩,还可能介导了肺血管重塑。炎症过程 包括“专职的”炎症细胞淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的出现,以及炎症细胞通过生长因子和细胞因子发挥生物活性作用两方面组成。此 外,许多由炎症细胞释放的细胞因子也可作为细胞生长因子,而且非炎症刺激如低氧本身可导致细胞因子、生长因子从专职的炎症细胞释放。 临床上有小规模的临床试验报道通过他汀类药物的抗炎效应治疗肺动脉高压有效。钾通道在对由氧张力增加、NO、碱血症导致的肺血管舒张起 到了重要的作用。低氧可以使肺血管平滑肌细胞的钾通道受抑制,钙内流增多,肺血管收缩,肺动脉压力升高,因此能促进ATP敏感性钾通道开 放的制剂对艾森曼格综合征患者可能具有重要的治疗作用。Roberts等进行的研究发现,6%的先心病相关的PAH的患者存在骨形成蛋白受体2 (BMPR2)的变异。BMPR2是转化生长因子β(TGFβ)家族的最大成员,通过破坏BMPR2的信号转导,抑制肺血管细胞的异常增生,可能会减少PAH的 发生。

    艾森曼格综合征的治疗仍是一个极具挑战性的领域,其主要的病理生理特征——进行性的肺血管阻力升高、PAH形成、右心功能衰竭仍 是研究的主要问题。右心功能衰竭是艾森曼格综合征患者最常见的死因,但有关心律失常、肺动脉血栓形成导致的死亡并不少见,而且其潜在 的病理生理机制并不清楚,值得关注。

版面编辑:张家程



艾森曼格综合征

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