华中科技大学同济医学院附属同济医院  汪道文教授
　　华法林基因多态性的研究现状
　　华法林是常用的抗凝药物，广泛用于血栓栓塞疾病的治疗和预防，但其治疗窗较窄。已有研究表明，对于华法林的药代学和药动学，细胞色素氧化酶P450(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因是两个重要的基因。细胞色素氧化酶P450可直接将华法林代谢为无活性的产物；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1 (VKORC1) 使还原型维生素K表氧化，后者可使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白C和蛋白S活化而产生凝血效应。华法林是维生素K的拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶而产生抗凝作用。因此，这两个基因决定了华法林的抗凝效果。
　　基因多态性研究对调整华法林剂量的作用
　　华法林有R和S两个亚型，其中S型抗维生素K的作用最明显，R型在体内基本不起作用。细胞色素氧化酶P450 CYP2C9基因可将S型华法林代谢为无活性或低活性的产物，S型华法林直接作用于维生素K环氧化物还原酶，使维生素K的氧化型和还原型不能相互转化，从而抑制维生素K的功能，同时也抑制一些凝血因子的激活。大量研究证明，CYP2C9和VKORC1基因多态性可影响华法林的起始使用剂量。华法林在不同种族、年龄、性别人群中的剂量千差万别，很大的原因在于这两个基因的多态性。而在这两个基因中主要有三个位点的多态性，通过检测这三个位点的多态性然后再结合患者相关临床信息运用药理遗传学的相关法则基本上可确定华法林的起始使用剂量。
　　基因多态性检测临床应用的可行性
　　美国FDA批准的基因诊断和检测项目有2000项左右，其中1290多项已完全批准用于临床，大约 1000项正在审批过程中。实践证明，基因多态性检测是有效的。我国应该使用华法林而未使用的人群达90％左右，房颤患者仅有6.6％正确使用华法林，其原因是不能确定华法林使用的准确剂量，不能规范监测INR。这样，房颤导致卒中患者明显增加，临床统计显示大约有1/3的脑卒中患者由房颤引起。倘若临床医生通过基因检测的手段来确定华法林的起始使用剂量，安全使用华法林，就会减少房颤的致残率和致死率。目前我们使用的华法林基因检测的方法，准确可靠、简便易行，可在3小时内出结果，大大方便了各级医院该项目的开展。