[ESC2016]现场争鸣:miRNA在CVD治疗中是否可行?

作者:国际循环网   日期:2016/10/31 15:53:28

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编者按:今天早晨的“明日科技”研讨会中,瑞典卡罗林斯卡研究所的Lars Maegdefessel教授和意大利国际基因工程与生物技术中心的Mauro Giacca教授就miRNAs在心血管疾病发病中如何发挥重要作用进行了辩论,并对成为未来新治疗靶标的潜力进行了探讨。

  正方观点

 

  miRNA在CVD治疗中前景可观

  瑞典卡罗林斯卡研究所 Lars Maegdefessel教授

 

  MiRNAs于1993年被首次发现,直至2000年初在人体中发现。其是一种短的非编码RNA,主要作用机制是上调和下调RNA的表达。现在,我们已经在人类基因组中发现了2000余个miRNAs,这些miRNAs可影响细胞死亡、纤维化、血管生成、心肌细胞增殖及心脏再编程等多种CVD过程。

 

  miRNAs具有成为药物的可能性

 

  非编码RNAs如miRNAs最初被认为是junk DNA。但是,现在我们发现其可通过影响信使RNA的稳定性及翻译在几乎所有的生物过程中发挥了重要作用;miRNAs参与了大多数CVD的发病及进展。

 

  miRNAs约由20个核苷酸组成,由转录过程与普通的信使RNA相似,只是处理方式不同,形成的是发夹结构。这些小的折叠结构可被从细胞核转运至细胞质中,这种特征使得miRNAs具有成为药物的可能性。

 

  miRNA有望成为CVD的新靶点

 

  可调节miRNAs水平的治疗方法包括miRNAs阻断剂或miRNA mimics。前者为寡核苷酸的合成元件,可与miRNAs结合使其沉默;后者可增加miRNAs的水平,促进其作用。

 

  miravirsen (SPC3649)是首个开展临床试验的miRNA抑制剂,是慢性丙型肝炎病毒(HCV)RNA复制所必须的miR-122的阻断剂,可用于治疗HCV感染。其相关2a期研究结果显示,miravirsen可剂量依赖性地降低HCV RNA水平,且可持续10周之久,并具有良好的安全性。目前,有关该药的III期临床试验正在开展中。至于miRNA的给药问题,选择合适的给药平台非常重要。Maegdefessel教授及其同事近期研究发现,可采用涂层药物洗脱支架来实现miR-21给药。该技术无疑打开了采用miRNAs稳定破裂斑块之门,但应用时应注意避免脱靶效应,即其他器官对miRNA调节剂的吸收高于心血管系统。

 

  目前,有关miR-92a为靶标的研究进展最显著。miR-92a是一种可抑制芽生式血管生成及血管功能的miRNA。德国心血管研究中心的Stephanie Dimmeler及其同事对猪心肌梗死模型的研究发现,经导管应用反义miR-92a可降低miR-92a的表达,并减小梗死面积。首项人体研究及首项患者研究预计将分别在2017年和2018年开展。

 

  反方观点

 

  miRNA用于CVD治疗仍面临挑战

  意大利国际基因工程与生物技术中心 Mauro Giacca教授

 

  众所周知,哺乳动物出生后其心肌再生能力会近乎丧失。鉴于采用干细胞促进心肌细胞再生领域缺乏进展,研究者们开始探索miRNAs对心肌细胞增殖能力的影响。

 

  Giacca等人通过采用不同的miRNAs转染大鼠新生心肌细胞对人类miRNAs库进行了筛选,发现了40个可促进细胞增殖的miRNAs,并确定miR-199a是啮齿动物、猪及人类中促细胞增殖作用最强的miRNAs。进一步研究发现,采用病毒载体将miR-199a转染至实验性小鼠及猪心肌梗死模型中可实现心肌再生。

 

  目前,采用miR-199a促进心肌再生所面临的挑战在于:①人体心脏较大,需再生数十亿心肌细胞才可实现治疗效果;②动物实验在相对年轻动物中开展,故无法确定其对老年人群心脏增殖的影响以及是否存在导致心律失常的风险。

 

版面编辑:张楠  责任编辑:聂会珍


miRNACVD

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