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盘点 | 2018年血脂领域进展回顾——ASCVD防治的新机遇和挑战

作者:  叶平   日期:2019/2/25 15:08:41

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2018年血脂领域精彩纷呈,继2013年时隔5年美国公布了AHA/ACC胆固醇管理指南,PCSK9抑制剂的临床研究相继发表,进一步证实防治动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)胆固醇理论的正确性。

  2018年血脂领域精彩纷呈,继2013年时隔5年美国公布了AHA/ACC胆固醇管理指南,PCSK9抑制剂的临床研究相继发表,进一步证实防治动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)胆固醇理论的正确性。同时,对不同血脂异常类型干预靶点的研究也有新突破,为未来更有效干预血脂异常防治ASCVD提供新机遇和挑战。本刊特邀中国人民解放军总医院叶平教授进行精彩盘点。
 
 
  2018 AHA/ACC胆固醇管理指南公布
 
  2018年AHA联合其他多个学会公布胆固醇管理指南(AHA指南),对未来积极管理胆固醇防治ASCVD有重要指导意义,对于我国未来ASCVD防治策略也有重要借鉴之处。首先,AHA指南强调健康生活方式及对血脂异常患者治疗性生活方式干预的重要性。其次,强调个体化治疗策略。AHA指南的个体化治疗策略根据不同ASCVD危险分层而制定。
 
  在一级预防中,不同危险分层有不同的干预策略;在二级预防中,指南将ASCVD患者又分为极高危ASCVD和非极高危ASCVD,也给出不同的干预策略,极高危ASCVD患者强调将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降得更低一些。强调进行降脂治疗时要在4~12周进行血脂复查及安全性监测。最后,AHA指南坚持胆固醇理论,并且基于LDL-C 水平“低一些更好”的原则提出更为务实的降脂治疗策略。与2013年“唯他汀”的胆固醇管理指南不同,新版指南对非他汀类药物也进行相应推荐,并强调详尽的个体化治疗策略。
 
  AHA指南并未设立新的降LDL-C目标值,而是把启用非他汀类药物干预的阈值作为一个重要切点,特别是对于部分高危患者。如果患者具有多重心血管疾病危险因素,使用最大耐受剂量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl,需启用非他汀类药物;对于极高危ASCVD患者,如果经高强度他汀治疗后,LDL-C仍≥70 mg/dl,建议加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布以及新型PCSK9抑制剂。
 
  在借鉴AHA指南的同时,我国仍需适于国情的降脂治疗策略。2016年公布的中国成人血脂异常防治指南,根据我国人群的前瞻性队列研究结果提出符合国人的ASCVD危险分层,对于血脂异常患者首先需依据ASCVD危险分层方案确定患者的风险程度;同时,基于不同种族特点尤其是降脂药物安全性的考虑,仍首推中等强度他汀,或与非他汀类药物联合使用,提高中国人群的降脂药物使用率以及高危和极高危患者的LDL-C达标率。遵循胆固醇理论,无论使用何种降脂药物,最值得关注的是LDL-C的降低幅度和达到的绝对水平,这是目前在ASCVD防治中看得见、摸得着的治疗策略。
 
  PCSK9抑制剂研究进展
 
  PCSK9抑制剂是近年血脂领域的关注热点,具有重要临床应用前景。近年来,此领域的重点聚焦PCSK9抑制剂的心血管获益及安全性,并且除单克隆抗体外,新型PCSK9抑制剂,如siRNA、模拟抗体蛋白药或疫苗等研究开发均有相应进展,Inclisiran(siRNA)正在进行III期临床终点研究。
 
  ODYSSEY OUTCOMES研究:PCSK9抑制剂降低LDL-C改善预后且具有安全性的又一证据
 
  2018年ACC年会公布了ODYSSEY OUTCOMES研究结果,纳入18 000多例高强度他汀治疗(89%)后LDL-C仍不低于70 mg/dl的急性冠状动脉综合征(ACS)患者,加用alirocumab,与安慰剂组相比,LDL-C进一步降低54%,主要终点事件减少15%,关键的次要终点事件减少20%,同样显示安全性良好。再一次证实,PCSK9抑制剂可通过显著降低LDL-C带来心血管终点事件的减少。
 
  OSLER开放标签延展研究:证实依洛尤单抗的长期疗效和安全性
 
  2018年AHA大会公布了使用依洛尤单抗5年观察结果,在一直使用依洛尤单抗治疗的患者中,LDL-C降幅维持在接近60%,整个观察期中不良反应的发生保持在低水平,认知功能异常发生率非常低,未增加新发糖尿病风险。
 
  目前,他汀仍是最重要的抗动脉粥样硬化基石药物,在他汀治疗基础上,对于LDL-C不达标的患者,特别是极高危ASCVD患者,联合非他汀类药物包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂,进一步降低LDL-C,旨在进一步减少ASCVD再发事件。
 
  降低心血管剩留风险:甘油三酯、Lp(a)的突破
 
  除降低LDL-C减少心血管事件外,在针对血脂相关的心血管剩留风险研究方面也有新突破。
 
  高甘油三酯血症与增加的心血管事件风险相关,近年来越来越多的研究关注ASCVD高风险和极高风险患者在他汀治疗基础上降低甘油三酯可否减少心血管剩留风险。2018年AHA大会公布了REDUCE-IT研究结果,显示在心血管高危和极高危并有甘油三酯水平增高(135~499 mg/dl,中位216 mg/dl)患者,他汀治疗基础上加用高纯度n-3脂肪酸(鱼油)4 g/日显著降低甘油三酯和非-HDL-C,也带来了主要心血管终点事件降低24.8%的获益,为未来多靶点干预血脂异常带来新的希望。
 
  越来越多的遗传学和流行病学研究一致性显示,脂蛋白(a)[Lp(a)]与心血管风险相关。由于缺乏有效降低Lp(a)的干预药物使这一领域的研究缺乏重大的突破。令人欣喜的是,继2017年首次发表针对Lp(a)中载脂蛋白(a)[apo(a)]的反义寡核苷酸(ASO)在正常受试者可剂量依赖性降低Lp(a),2018年AHA公布另一项IIb期临床研究,apo(a)的ASO可显著降低Lp(a)达70%~80%,并且以20 mg/周皮下注射疗效最佳,安全性尚好,该药物剂量将用于即将进行的Ⅲ期临床终点事件研究,值得期待。
 
  FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究均发现,PCSK9抑制剂可显著降低循环Lp(a)。一项荟萃分析纳入27项随机对照临床研究,共11 864例受试者,分析显示PCSK9抑制剂在降低LDL-C同时对Lp(a)有显著效果,PCSK9抑制剂降低Lp(a)是否带来更多心血管获益是目前临床关注的热点之一。
 
  未来,血脂异常治疗策略首先强调LDL-C为首要干预靶标,LDL-C降得更低可为高危或极高危患者带来更多获益。其次,对于心血管剩留风险相关的部分血脂异常指标,包括针对高甘油三酯、高Lp(a)的治疗国际也有相应的临床干预研究,实现血脂异常的多靶点治疗,期待更好地防治ASCVD。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:任琳琳



血脂|ASCVD防治

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