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Science丨从大脑到脚趾,看SARS-CoV-2如何在人体“横行”?

作者:国际循环网   日期:2020/6/5 11:44:22

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随着全球范围内新型冠状病毒的不断蔓延,COVID-19确诊病例数已超过630万,死亡人数超过37万。临床医生和病理学家们正在不断努力了解新型冠状病毒SARS-CoV-2是如何对人体造成损害的。

  随着全球范围内新型冠状病毒的不断蔓延,COVID-19确诊病例数已超过630万,死亡人数超过37万。临床医生和病理学家们正在不断努力了解新型冠状病毒SARS-CoV-2是如何对人体造成损害的。他们意识到,虽然肺部是原爆点(ground zero),实际上,它的影响范围可以延伸到许多器官,包括心脏和血管、肾脏、肠道和大脑。
 
  “这种病毒几乎可以侵袭人体的任何部位,并造成毁灭性后果,它的凶猛令人咋舌。”负责收集COVID-19临床数据的耶鲁大学心脏病专家Harlan Krumholz说。
 
  理解新冠病毒在人体为何如此猖獗,可能有助于临床医生治疗那些陷入绝望、有时在不知情下被感染或病情突然急剧恶化的感染者。
 
  但由于现在还没有大规模的前瞻性对照研究,科学家们必须从小型研究和病例报告中获取信息。美国拉什大学医学中心治疗COVID-19患者的肝移植医生Nancy Reau说,“随着这一现象的发展,我们需要保持一个非常开放的心态。我们仍然在学习中。”
 
  近日,Science杂志发表了其特约撰稿人Meredith Wadman、Jennifer Couzin-Frankel等人针对这一问题的分析文章。
 
 
  感染开始
 
  当感染者通过咳嗽等方式排出带有病毒的飞沫,而其他人吸入这些飞沫时,SARS-CoV-2病毒就会进入鼻子和咽喉。研究发现,鼻腔中富含一种叫做血管紧张素转换酶2(ACE2)的细胞表面受体(通常有助于调节血压),病毒经该受体识别进入细胞。一旦进入细胞内,病毒就会劫持细胞中的“分子机器”,制造无数个自我的拷贝,从而侵入新的细胞。
 
  随着这种病毒的增殖,受感染者可能会脱落大量的病毒,尤其是在最初的一周左右。这时患者也可能没有任何症状。或者这种病毒的新受害者可能会出现发烧、干咳、喉咙痛、嗅觉和味觉减退、头部和身体疼痛等症状。
 
  如果免疫系统在这个初始阶段没有击退SARS-CoV-2,那么这种病毒就会沿着气管向下攻击肺部,在那里它可以变成致命性的。在肺泡的每个小气囊内都有一层也富含ACE2受体的细胞。
 
  临床上,有些COVID-19患者可以恢复,有时只需通过鼻套管吸入氧气就能恢复。但也有一些患者病情恶化,往往是突然恶化,从而发展成一种称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的疾病。患者的血液中的氧含量骤降,呼吸变得更加困难。在X射线和CT扫描中,他们的肺部里充满了白色的阴影,而这些阴影本该是黑色的(空气)。通常情况下,这些患者最后都要靠呼吸机来维持生命。很多人都死了。尸检结果显示,他们的肺泡里塞满了液体、白细胞、粘液和被破坏的肺细胞的残余物。
 
  一些临床医生猜测,许多重症患者病情恶化的驱动力是免疫系统灾难性的过度反应,即细胞因子风暴,其他病毒感染也会引发这种反应。一些研究已表明,在住院的COVID-19患者的血液中,这些炎症诱导的细胞因子水平升高。
 
  但美国斯坦福大学医学院肺部重症监护医生Joseph Levitt认为,现有的数据还不能证实这一点。相反,那些抑制细胞因子反应的努力可能会适得其反。
 
  与此同时,其他科学家们正在将目标锁定在一个完全不同的器官系统——心脏和血管上,这可能是导致一些患者病情迅速恶化的原因。
 
图. SARS-CoV-2对人体的危害
 
  直击心脏
 
  尽管这种病毒具体是如何攻击心脏和血管的目前仍是一个谜,但数十篇预发表文章和论文证明,这种损害是常见的。3月25日发表在JAMA Cardiology上的一篇论文记录了在中国武汉416例因COVID-19住院的患者中,有近20%的患者出现了心脏损伤。在另一项在武汉开展的研究中,36例入院的ICU患者中,44%的患者出现心律失常。
 
  而且,这种心脏受损似乎还延伸到了血液本身。据4月10日发表在Thrombosis Research期刊上的一篇论文,在荷兰一家重症监护室的184例COVID-19患者中,38%的患者血液异常凝结,近1/3的患者已经出现了血凝块。而这些血凝块可能会引发肺栓塞、卒中,从而导致患者死亡。
 
  感染也可能导致血管收缩。有报告显示,有些患者的手指和脚趾缺血——血流减少会导致手指肿胀、疼痛和组织死亡。
 
  在肺部,血管收缩可能有助于解释由COVID-19引起的肺炎中的一种令人费解的现象:有些患者的血氧水平极低,但却没有喘息的症状。有可能是在这种疾病的某些阶段,这种病毒改变了帮助调节血压的激素的微妙平衡,从而使得通往肺部的血管收缩。因此,氧气吸收受阻于收缩的血管,而不是受阻于肺泡堵塞。
 
  如果 SARS-CoV-2靶向血管,这也可能有助于解释为什么血管预先存在损伤的患者(比如糖尿病患者和高血压患者)面临着更高的严重疾病的风险。
 
  科学家们正在努力了解到底是什么原因造成了心血管的损伤,但目前还处于起步阶段,仍尚不清楚谁属于易感群体,为何有些人受影响如此严重,为何它来得如此迅速,以及为何有些人恢复起来如此困难。
 
  多个战场
 
  肾脏是另一个病毒靶点。
 
  据一篇预印本文章的报道,在武汉市85例住院患者中,有27%的患者出现肾衰竭。另一篇报道称,在中国湖北和四川两省近200例住院的COVID-19患者中,59%的患者尿液中含有蛋白,44%的患者尿液中有血;这均提示着肾脏受损。根据这篇预印本文章的报道,那些有急性肾脏损伤(AKI)的COVID-19患者死亡的可能性是没有急性肾脏损伤的COVID-19患者的5倍以上。
 
  中国科学院苏州生物医学工程与技术研究所神经科学家贾宏博(Hongbo Jia)说,“肺部是主要的战斗区域。但有一小部分病毒可能会攻击肾脏。就像在真正的战场上一样,如果两个地方同时受到攻击,那么每个地方都会变得更糟。”
 
  在一项研究中,从来自尸检的肾脏的电子显微照片中发现了SARS-CoV-2病毒颗粒,这表明这种病毒直接攻击肾脏。不过,肾脏损伤也可能是附带伤害。呼吸机会增加肾脏损伤的风险,包括瑞德西韦在内的抗病毒化合物也会增加肾脏损伤的风险,其中目前正在实验性地在COVID-19患者中使用瑞德西韦。细胞因子风暴也会急剧减少流到肾脏的血流量,从而造成经常致命的损伤。而糖尿病等先存疾病也会增加肾脏损伤的概率。
 
  冲击大脑
 
  COVID-19患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。美国纽约大学朗格尼医学中心神经科医生Jennifer Frontera说,在她的医院,神经科医生需要评估5%到10%的冠状病毒患者。但这可能大大低估了那些大脑有问题的人的数量,尤其是因为许多人服用了镇静剂和呼吸机。
 
  她见过脑炎、癫痫和“交感风暴(sympathetic storm)——交感神经系统的过度反应,导致癫痫样症状,在创伤性脑损伤后最为常见”。一些COVID-19患者会短暂地失去意识,另一些患者则有卒中,许多患者报告失去嗅觉。
 
  Frontera 和其他人想知道在某些情形下,病毒感染是否会抑制感觉缺氧的脑干反射。这是针对一些尽管血氧水平低到危险水平但仍不气喘患者的另一种解释。
 
  美国约翰霍普金斯大学医学院重症监护医生Robert Stevens说,ACE2受体存在于神经皮层和脑干中。但目前还不知道在什么情况下SARS-CoV-2病毒会侵入大脑,并与这些受体相互作用。
 
  4月3日,日本的一个团队在International Journal of Infectious Diseases上发表的一项病例研究报告说,在一名患脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了这种新型冠状病毒的痕迹,这提示着它也可以侵入中枢神经系统。
 
  但是其他因素也可能对大脑造成了损害。比如,细胞因子风暴可能导致脑部肿胀,血液过度凝结的倾向可能会引发卒中。
 
  美国匹兹堡大学医学中心神经内科医生Sherry Chou推测了一个可能的入侵途径:通过鼻子,然后向上,穿过嗅球--这解释了关于患者失去嗅觉的报告--然后到达大脑。她说,“这是一个听起来不错的理论。我们必须证明这一点。”
 
  抵达肠道
 
  越来越多的证据表明新型冠状病毒SARS-CoV-2,像SARS-CoV一样,可以感染富含ACE2受体的下消化道内膜。多达53%的患者大便样本中发现了病毒RNA。而在Gastroenterology期刊上发表的一篇论文中,一个中国团队报告,在一例COVID-19患者的活检样本中发现胃部、十二指肠和直肠细胞内存在病毒蛋白衣壳。美国贝勒医学院病毒学家Mary Estes说,“我认为它很可能确实在胃肠道中复制。”
 
  美国西达赛奈医疗中心的Brennan Spiegel说,最近的报告表明,在平均约20%的研究中,多达一半的患者经历腹泻。Spiegel和其他人表示,胃肠道症状不包括在美国CDC罗列的COVID-19症状列表上,这可能会导致一些COVID-19病例未被检测到。美国凯萨医疗机构的Douglas Corley说,“如果你的主要症状是发烧和腹泻,你就不会进行COVID测试。”
 
  病毒在胃肠道中的存在增加了令人不安的可能性,即它可能通过粪便传播。但目前还不清楚粪便中是否含有完整的、具有传染性的SARS-CoV-2病毒,或者只有病毒RNA和蛋白。美国CDC表示,基于应对SARS-CoV和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒——另一种与SARS-CoV-2存在密切关联性的冠状病毒的经验,粪便传播的风险很可能较低。
 
  肠道并不是这种疾病在体内传播的终点。比如,多达1/3的住院患者出现结膜炎,且多见于病情最重的患者,尽管还不清楚这种病毒是否直接侵入眼睛。对鼻子而言,有些患者会失去嗅觉。科学家推测,这种病毒可能会沿着鼻子的神经末梢移动,并损害细胞。其他报告提示肝脏受损。在两个中国中心住院的COVID-19患者中,有一半以上的人的酶水平升高,这表明他们的肝脏或胆管受损。但几位专家告诉Science期刊,直接的病毒入侵不大可能是罪魁祸首。他们说,在一个出现功能衰竭的身体中,如果出的其他事件,更有可能是药物或免疫系统超速运转等原因造成肝脏损伤。
 
  这幅关于COVID-19对身体造成的损害的“图谱”,目前还只是一幅草图。关于其更详尽的破坏机制,医生和科研人员还在持续观察、探索中,以后还需更为长久的艰苦研究,期待在不久的将来能探索出更为有效的防治方法。

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



SARS-CoV-2

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