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李广平教授:直接口服抗凝药在房颤抗凝和卒中预防中的地位和作用

作者:  李广平   日期:2020/6/22 10:43:10

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新型口服抗凝药或称直接口服抗凝药(DOAC)在预防房颤卒中的使用中已经有十多个年头了,该类药物使用的安全性和有效性也得到了不同程度的证实,因此DOACs未来会成为临床上最常使用的抗凝药物。

 

 
 
  新型口服抗凝药或称直接口服抗凝药(DOAC)在预防房颤卒中的使用中已经有十多个年头了,该类药物使用的安全性和有效性也得到了不同程度的证实,因此DOACs未来会成为临床上最常使用的抗凝药物。
 
  自达比加群最初的RE-LY研究,直至ENGAGE研究,都纳入了亚洲人群这一亚组,不同于欧美人群的疾病特点、不同的用药反应和临床合并症等都对DOACs在该人群的选择提供了新的挑战。纵观亚种人群的发病特点,我们发现患有非瓣膜病房颤的亚洲人群较欧美人群有更多的卒中及全身栓塞风险;应用抗凝药物有更多的出血风险;同时冠心病、肾功能不全等合并症更多。因此基于以上特点,在抗凝药物的选择上既要满足足够的有效性要求,又要兼顾低出血这一安全性要求,此外若能同时降低房颤合并症风险,患者将可得到长远临床获益。
 
  在房颤抗凝的早期阶段,我们使用的是传统维生素K拮抗剂——华法林,但是中国人的抗凝覆盖率在世界范围内远低于其他国家。因此我们应该对抗凝的必要性和对疾病的知识进行更多的普及宣传,做到充分的一级预防,降低国民的患病率及病死率,减少因房颤并发症造成的医疗经济负担,将疾病扼杀在最初阶段,最大程度的降低血栓及出血事件发生,使患者得到更多的临床获益。
 
  艾多沙班所取得的房颤卒中预防获益更倾向于东亚人群,艾多沙班使东亚人群卒中/体循环栓塞事件风险降低47%~50%,而非东亚人群的风险降低仅为9%~16%。艾多沙班和华法林对比可显著降低东亚人群大出血风险达39%,颅内出血风险降低69%。艾多沙班的一级临床净获益为:卒中、体循环栓塞、大出血和全因死亡等的年事件发生率较华法林降低了36%。二级临床净获益为:致残性卒中、危及生命的大出血和全因死亡等的年事件发生率较华法林降低了49%。
 
  J-RHYTHM是日本的一项前瞻性观察性研究,于2009年1月至7月间连续性纳入158家中心的7937例房颤患者,随访2年,对其中6052例有基线肌酐清除率(CrCl)数据的患者进行分析,结果显示肾功能不全者显著增加血栓栓塞及出血风险。同时,我国一项横断面调查研究,于2012年5月至2012年10月间在中国50家医院纳入3017例非瓣膜性房颤(NVAF)患者,结果显示我国房颤患者肾功能不全的比较较高,肌酐清除率在60%以下者占22.4%。那么针对这类患者我们该如何选择用药?2017年颁布的ENGAGE AF TIMI 48 研究肾功能亚组指出:艾多沙班在多层次肾功能不全患者中持续获益。
 
  艾多沙班在健康受试者中的预估总清除时间为22(±3)小时,50%经过肾脏排出,肾清除率约占给药剂量的35%,口服给药物的半衰期为10~14小时。对于肌酐清除率50 ml/min以上的患者无需减量,肌酐清除率15~50ml/min之间、低体重患者(<60 kg)或服用P-gp抑制剂(环孢素、决奈达隆、红霉素或酮康唑)患者改为30 mg每日1次。在肌酐清除率30~50ml/min的亚组和华法林相比,卒中、体循环栓塞、大出血、全因死亡,年事件发生率降低了14%。
 
  国内外众多大型研究演示,房颤患者合并冠心病的比较价高,同时冠心病也是房颤发生的独立危险因素,诸多研究显示房颤显著增加缺血性心脏病或重大CVD事件风险。在ENGAGE-AF-TIMI48研究中指出,无论患者是否合并CAD,艾多沙班均可使房颤患者获益,不劣于华法林。在伴CAD患者中,艾多沙班使卒中/体循环栓塞、心肌梗死、卒中获益更显著,且具有统计学差异。研究还指出:无论是否合并CAD,艾多沙班较华法林显著降低房颤患者出血风险。最新CAD NOAC 荟萃分析指出:艾多沙班使伴有CAD的房颤患者卒中风险下降35%、大出血风险下降19%以及心血管死亡风险下降31%。
 
  综合以上结果,在没有其他合并症的房颤患者中,艾多沙班无论其使用有效性还是安全性均优于传统抗凝药物。尤其在合并肾功能不全或伴有CHD的房颤患者中安全性更佳。
 
  当联用抗心律失常药物对房颤患者进行节律或心率控制时,需注意其对抗凝药物的药代动力学影响。目前抗心律失常药物中最有效的房颤治疗药物为胺碘酮,研究显示:与胺碘酮联用时华法林治疗的出血风险增高;而ENGAGE-AF-TIMI48研究则指出与胺碘酮联用,艾多沙班的疗效及安全性均不受影响。此外,有研究显示,达比加群与胺碘酮或维拉帕米联用会增加出血风险,导致需降低抗凝药物剂量。
 
  2018年12月25日,新型口服抗凝药物、选择性Xa因子抑制剂甲苯磺酸艾多沙班片正式获得国家药品监督管理局批准。用于伴有一个或多个风险因素(如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成人患者,预防卒中和体循环栓塞。用于治疗成人深静脉血栓和肺栓塞,以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。
 
  2019韩国真实世界研究显示:艾多沙班持续治疗率显著高于华法林和其他新型口服抗凝药(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班)。因此2019年1月28日美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)联合美国心律学会(HRS)发布的《2019 AHA/ACC/HRS对2014 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南的重点更新》中,已经将选择性Xa因子抑制剂艾多沙班加入NOACs队列,推荐其用于卒中预防,推荐等级为I B类。随着选择性Xa因子抑制剂艾多沙班在中国的上市,为有抗凝治疗需求的患者提供了一种安全、有效、便捷的新选择。
 
  总之,艾多沙班存在以下突出优点:使东亚人群获益更显著;令各层次肾功能不全均可获益;使伴CAD的房颤患者获益更显著;与胺碘酮合用疗效显著,且不增加出血;每日1次,极简抗凝,依从性显著优于华法林和其他新型口服抗凝药物。这些特点,令艾多沙班可作为伴复杂临床情况NVAF患者的抗凝优选。
 
  专家简介
 
 
  李广平,医学博士,现任天津心脏病学研究所所长、天津医科大学第二医院大内科教研室主任、心脏科主任、教授,博士生导师。现任天津市心血管病离子与分子重点实验室主任、天津市心血管病临床重点学(专)科学科带头人、天津医科大学重点学(专)科学科带头人、卫生部冠心病介入和心律失常介入诊疗天津医科大学第二医院培训基地主任、国家心血管专科医师天津医科大学第二医院培训基地主任。兼任首都医科大学附属北京世纪坛医院心内科主任,首都医科大学教授,博士研究生导师。先后主持国家自然科学基金3项、天津市科委课题3项,教育部基金1项和参与863计划课题子课题等科研项目3项。在国内外刊物上发表学术论文400余篇,SCI论著80余篇,获授权专利5项,获天津市科技进步奖一等奖等科技奖励6项。出版专著60部,主编主译学术专著10余部。
 
  现(曾)任国务院学位委员会学科评议组成员、中华医学会心电生理与起搏分会委员/常委、中华医学会心血管病学分会委员、中国医师协会心血管内科医师分会常委、中国医师协会心血管内科医师分会基层工作委员会副主委、中国医师协会心律学专业委员会委员/常委、中国医师协会心力衰竭专业委员会常委、中国心力衰竭学会主任委员、中国医促会心律与心电分会副主任委员、中国心律学会常委、中国心电学会常委等。还现(曾)任天津市政府学位委员会学科评议组成员、天津市医学会心电生理与起搏分会主委、天津市医师协会心血管内科医师分会会长、天津市生物医学工程学会副事长、天津市心律学会主委、中国心血管病杂志副主编等。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



房颤抗凝卒中

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