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年度盘点丨2021年度血脂领域大事件:新指南、新研究、新药物

作者:国际循环网   日期:2022/1/12 13:12:09

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尽管心血管疾病(CVD)在预防和治疗方面取得了重大进展,但它仍然是全世界导致死亡的主要原因,血脂异常是致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的关键致病因素,对于2021年度血脂领域的大事件,《国际循环》特邀广东省心血管病研究所黎励文教授进行盘点。

 
尽管心血管疾病(CVD)在预防和治疗方面取得了重大进展,但它仍然是全世界导致死亡的主要原因,血脂异常是致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的关键致病因素,对于2021年度血脂领域的大事件,《国际循环》特邀广东省心血管病研究所黎励文教授进行盘点。
 
指南新推荐
 
(一)《2021年ESC心血管疾病预防临床实践指南》[1]
 
 
基于近几年更多的研究证据,新版指南较2016年ESC指南做了较大更新,其中对于危险因素管理与干预,如血脂管理方面,给出了更积极且严格的靶目标推荐建议:
 
1、ASCVD确诊患者,应将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降至<1.4 mmol/L(55 mg/dL),且较基线LDL-C降低50%以上。
 
2、合并ASCVD或其他器官损伤的2型糖尿病患者,建议强化降脂治疗,推荐将LDL-C降低50%以上且降至<1.4 mmol/L(<55 mg/dL)。
 
3、年龄>40岁心血管风险高危的2型糖尿病患者应将LDL-C降低50%以上且降至<1.8 mmol/L(70 mg/dL)。
 
4、年龄<70岁心血管风险极高危的健康人群,应考虑将LDL-C降至<1.4 mmol/L(55 mg/dL)且较基线降低50%以上。
 
5、年龄<70岁心血管风险高危的健康人群,应考虑将LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dL),且较基线降低50%以上。
 
(二)《高危及极高危患者联合调脂实践指南》[2]
 
2021年欧洲动脉粥样硬化学会工作组发布了《高危及极高危患者联合调脂实践指南》,给高危和极高危LDL-C升高和甘油三酯(TG)升高患者预防ASCVD事件发生提供了联合降脂治疗的循证实践指导。该指南沿用了2019年ESC/EAS血脂异常管理指南[3]对于高危、极高危人群的定义及降脂目标值,强调联合治疗以尽早达到LDL-C目标并长期或终身保持,也就是说——“越低越好,越早越好,越长越好”。
 
 
1.1 极高危定义为:
 
(1)临床或影像学诊断的ASCVD;
 
(2)10年致死性心血管疾病风险SCORE评分≥10%;
 
(3)家族性高胆固醇血症(FH),伴ASCVD或其他主要危险因素;
 
(4)严重的慢性肾脏病(CKD)(eGFR<30 mL/min/1.73 m2);
 
(5)糖尿病伴靶器官损伤(微量白蛋白尿、视网膜病变或神经病变),≥3个主要危险因素或早发1型糖尿病(病程>20年)。
 
1.2 降脂目标值
 
(1)LDL-C<1.4 mmol/L(<55 mg/dL)且比基线降低至少50%;
 
(2)ASCVD患者,若接受最大耐受剂量他汀治疗后2年内发生第二次事件,考虑LDL-C降至<1.0 mmol/L(<40 mg/dL)。
 
2.1 高危定义为:
 
(1)单一危险因素明显升高,特别是总胆固醇(TC)>8 mmol/L(>310 mg/dL),LDL-C>4.9 mmol/L(>190 mg/dL),或者血压≥180/110 mmHg;
 
(2)10年致死性心血管疾病风险SCORE评分≥5%且<10%;
 
(3)FH不伴其他主要危险因素;
 
(4)糖尿病患者,不伴靶器官损伤(微量白蛋白尿、视网膜病变或神经病变),病程≥10年或有其他危险因素;
 
(5)中度CKD,eGFR 30~59 mL/min/1.73 m2
 
2.2 降脂目标值
 
LDL-C<1.8 mmol/L(<70 mg/dL),且比基线降低至少50%。
 
3.LDL-C管理的联合降脂关键点
 
(1)对于预期他汀治疗后LDL-C不能达标的患者可起始联合降脂治疗。未达到LDL-C目标的ASCVD患者,联合治疗首选加用依折麦布,可根据当地规定,加用PCSK9抑制剂以达到LDL-C目标。
 
(2)对于未合并ASCVD的FH成人,最大耐受量他汀类药物+依折麦布是标准治疗。在LDL-C水平和/或危险分层严重升高的患者可直接使用PCSK9抑制剂。
 
(3)生活方式管理不可忽视,营养保健品可能有助于实现LDL-C目标,但不能代替药物治疗。
 
4.残余风险管理
 
一些高危或极高危患者,即使LDL-C水平达到或低于目标水平,仍然会发生ASCVD事件,富含TG的脂蛋白水平升高会增加残余心血管风险,因此,重视TG管理,降低残余心血管风险。
 
(1)生活方式干预是控制TG水平升高的基础,包括减重、增加运动量、限制酒精摄入以及避免食用果糖和高碳水化合物食物。
 
(2)对于轻、中度高TG血症(<5.6 mmol/L或<500 mg/dL),若TG水平>2.3 mmol/L(或>200 mg/dL),建议使用高强度他汀类药物。
 
(3)2型糖尿病合并或不合并ASCVD患者,在他汀治疗后TG水平>2.3 mmol/L(或>200 mg/dL),可考虑给予他汀(±依折麦布)+非诺贝特进行治疗,加用非诺贝特对大血管和微血管可能有益。
 
(4)经过风险获益评估后,也可考虑使用大剂量二十碳五烯酸乙酯。
 
新临床研究结果
 
1. TRL-C与复发性心血管事件之间的关联
 
大量证据表明富含TG的脂蛋白胆固醇(TRL-C)(也被称为残余胆固醇)水平升高与LDL-C以外的残余心血管风险有因果关系,但TRL-C与复发性心血管事件(RCVEs)的关系尚未得到研究,此外,炎症是否会影响TRL-C相关的心血管风险尚不清楚。
 
中国医学科学院阜外医院李建军教授等主持的一项研究[4]旨在寻找TRL-C和RCVEs之间的关联,以及这种关系是否受到他汀类药物治疗的CAD和几乎正常的TG患者的全身性炎症的调节(图1)。
 
图1
 
该研究连续招募了6723名TG<2.3 mmol/L的CAD患者,通过基线TRL-C的四分位数(Q)评估RCVEs的风险,并通过hsCRP的中位数进一步分层。在平均随访58.91±17.79个月中,发生了538例RCVEs,在调整了潜在混杂因素后,TRL-C的Q4与RCVEs的风险显著相关,在hsCRP分层后保持不变。当根据TRL-C和hsCRP水平对受试者进行分组时,与其他组相比,TRL-C和hsCRP的Q4患者RCVEs风险增加最高(TRL-C Q1-3和hsCRP Q1-3;HR,1.90;95%CI:1.27~2.87)。此外,将TRL-C加到原始预测模型中后可以带来轻微但显著的改善。
 
结果表明TRL-C升高与独立于全身性炎症的他汀类药物治疗的CAD患者的RCVEs风险增加有关,这表明它可能是风险分层的有用标志物和该患者群体的治疗靶点。
 
2.PCI患者Lp(a)水平升高与复发性缺血事件风险之间的关系
 
在没有已知心血管疾病的一般人群研究中,脂蛋白(a)[Lp(a)]水平升高已被确定为ASCVD的独立危险因素,但Lp(a)在心血管二级预防中的作用尚不明确,韩国学者发表的一项研究[5]评估了接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者Lp(a)水平升高与复发性缺血事件风险之间的关系(图2)。
 
图2
 
研究使用前瞻性的单中心登记处12064名在2003年至2013年期间接受了PCI,测量基线Lp(a)的患者数据。主要结局是心血管死亡、自发性心肌梗死和缺血性卒中的复合事件。其中3747名(31.1%)患者有高Lp(a)(>30 mg/dL),8317(68.9%)患者有低Lp(a)(≤30 mg/dL),在中位随访7.4年期间,1490名患者发生了主要结局事件,高Lp(a)组的主要结局发生率为每100人年2.0例,低Lp(a)组为每100人年1.6例(调整后的风险比[aHR]:1.17;95%CI:1.05~1.30;P=0.004)。高Lp(a)组复发性缺血性心血管事件的风险增加在各个亚组中是一致的,包括出院时接受他汀类药物治疗的患者(aHR:1.18;95%CI:1.03~1.34;P=0.011)。此外,高Lp(a)组重复血运重建的风险显著升高(aHR:1.13;95%CI:1.02~1.25;P=0.022)。
 
这项大型观察性研究表明,基线Lp(a)水平升高与接受PCI患者的复发性缺血事件显著相关,表明Lp(a)升高可能是复发性缺血事件的重要残留危险因素,为Lp(a)降低治疗在接受PCI的患者中进行二级预防提供了结果试验基础。
 
3. 定量EPA和DHA对CVD预防和剂量的影响
 
二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是两种主要的omega-3长链多不饱和脂肪酸,早期研究显示出预防CVD的前景,但随机对照试验(RCTs)结果不一致。一项Meta分析[6]旨在研究定量EPA和DHA对CVD预防和剂量的影响,共纳入40项研究,135 267名受试者。
 
 
EPA和DHA补充与降低的心肌梗死风险相关(相对风险[RR],0.87;95%CI:0.80~0.96),需要治疗的高确定性数量NNT=272;
 
冠心病事件(RR,0.90;95%CI:0.84~0.97),高确定性NNT=192;
 
致死性心肌梗死(RR,0.65;95% CI:0.46~0.91),中等确定性 NNT=128;
 
冠心病死亡率(RR,0.91;95% CI:0.85-0.98),低确定性 NNT=431,但不包括CVD事件(RR,0.95;95% CI:0.90~1.00)。
 
该效应对CVD事件和心肌梗死具有剂量依赖性。结果表明,补充EPA和DHA是预防CVD的有效生活方式策略,保护作用可能随着剂量的增加而增加。
 
新药物
 
01
 
2021年12月22日美国食品和药物管理局(FDA)批准了诺华公司新药Leqvio®(inclisiran)[7]上市,是全球第一个也是唯一一个小干扰RNA(siRNA)降低LDL-C治疗药物,用于使用最大耐受剂量他汀类治疗后需要进一步降低LDL-C的临床ASCVD,或杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的成人。初始第0、3个月皮下注射各一次后,维持期每6个月皮下注射一次,即一年只需注射2次。Inclisiran获得FDA批准,是基于ORION-9、ORION-10和ORION-11 III期临床研究结果,受试者为3457名ASCVD或HeFH,接受最大耐受剂量他汀治疗LDL-C升高的患者,在第17个月的III期试验中,与安慰剂相比,inclisiran有效且持续地降低了LDL-C高达52%,并且耐受性良好,安全性与安慰剂相当。
 
02
 
家族性乳糜微粒血症综合症(FCS)是一种罕见的严重高TG血症亚型,每10万到100万人中约有1人发病,急性胰腺炎是其主要的风险。由于遗传性双等位基因功能丧失变异,导致脂解能力的绝对缺乏,因此对标准降脂药物有抵抗。载脂蛋白(Apo)C-III是脂蛋白脂肪酶(LPL)的抑制剂,抑制(Apo)C-III可提高LPL活性,使TG水解增加,从而降低TG。Volanesorsen是一种反义寡核苷酸药物,可减少载脂蛋白(apo)C-III的产生,使FCS和严重高TG血症患者的TG水平显著降低。然而,由于其血小板减少的不良反应,欧盟仅批准该药用于治疗经基因证实的FCS。改进的下一代RNA抑制疗法将在保证疗效的同时更安全,这为FCS和其他严重高TG血症患者提供了希望。
 
03
 
Evinacumab是一种重组人单克隆抗体,可抑制血管生成素样蛋白3(ANGPTL3),用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH),难治性高胆固醇血症(家族性和非家族性)和严重高TG血症。ANGPTL3通过抑制LPL和内皮脂肪酶(EL),阻断脂质代谢,导致血浆TG、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高。抑制ANGPTL3可保持LPL和EL的活性,降低血浆中TG,LDL-C和HDL-C水平,且与LDL受体无关。2021年2月11日,美国首次批准使用evinacumab的静脉注射制剂,推荐剂量为15 mg/kg,每4周一次,作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁及以上的儿童和成人HoFH患者,该药在欧盟获得了积极评价。然而,由于Evinacumab会降低HDL-C,限制了Evinacumab治疗高TG血症或高LDL-C血症的广泛应用。
 
总之,随着正在进行中的临床研究结果在未来1-2年的陆续公布,必将为高脂血症治疗带来更多的希望!
 
参考文献
 
[1] Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J, 2021, 42(34): 3227-337.
 
[2] Averna M, Banach M, Bruckert E, et al. Practical guidance for combination lipid-modifying therapy in high- and very-high-risk patients: A statement from a European Atherosclerosis Society Task Force. Atherosclerosis, 2021, 325: 99-109.
 
[3] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J, 2020, 41(1): 111-88.
 
[4] Liu HH, Li S, Cao YX, et al. Association of triglyceride-rich lipoprotein-cholesterol with recurrent cardiovascular events in statin-treated patients according to different inflammatory status. Atherosclerosis, 2021, 330: 29-35.
 
[5] Yoon YH, Ahn JM, Kang DY, et al. Association of Lipoprotein(a) With Recurrent Ischemic Events Following Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv, 2021, 14(18): 2059-68.
 
[6] Bernasconi AA, Wiest MM, Lavie CJ, et al. Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials. Mayo Clinic proceedings, 2021, 96(2): 304-13.
 
[7] FDA approves Novartis Leqvio? (inclisiran), first-in-class siRNA to lower cholesterol and keep it low with two doses a year.

版面编辑:张雪  责任编辑:0



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