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尽早强化治疗追求合理目标疗效安全并重——急性冠脉降脂治疗治疗策略答疑

作者:国际循环网日期:2007/4/17 0:00:00

    2007年2月10日，“血脂专场高峰论坛会”在北京召开，本次大会特邀心血管病学专家、中国医学科学院院长高润霖院士和山东大学医学院院长张运院士担任大会主席。中南大学湘雅二医院赵水平教授和阜外心血管病医院李建军教授发表了精彩演讲，现场专家就急性冠脉综合征降脂治疗中的相关问题展开了激烈的讨论，气氛十分活跃。精彩内容本次报道将和您一同分享。

一、《国际循环》：临床证据证实ACS当采取强化降脂治疗，请问ACS患者当何时开始强化降脂治疗？

    高润霖教授：近年来，多项临床研究均证实在ACS高危人群中，早期降脂治疗能显著降低心血管事件的发生率和病死率。瑞典心血管重症监护注册登记（RIKS-HIA）研究证实早期他汀治疗改善急性心梗后的存活率。74%的患者服用辛伐他汀结果显示他汀类药物组的一年死亡率较非他汀类药物组降低25%（P=0.001），用药3个月内即显示有益效应，试验结果证实了ACS尽早使用他汀类药物的重要性。著名的A to Z试验结果也支持ACS患者应当尽早服用他汀类药物。A to Z研究对比了不同剂量的辛伐他汀早期与延迟治疗对ACS的作用。结果显示与延期的保守治疗相比较，早期大剂量辛伐他汀降脂治疗能带来复合终点事件良好的下降趋势，并且使心血管死亡的危险降低11%（P=0.14），结果证实辛伐他汀早期强化带来了显著的长期获益——研究4个月持续至研究结束（一级复合终点事件远远低于晚期常规剂量组[125vs.163，P=0.02]）。因ACS早期强化降脂治疗不仅能降低急性期病死率和改善心肌缺血，还可以提高患者对降脂治疗的依从性，缩短临床上的“治疗间隙”，因此，对于ACS患者，应当尽早给予早期强化他汀治疗，并伴以适当的血运重建。
    二、《国际循环》：已证实他汀类药物在冠心病患者的二级预防中疗效确切，但对ACS患者早期强化他汀治疗短期临床获益的认识尚存在差异，部分研究的结果不支持短期获益的观点。请问通常ACS强化降脂何时才能得到临床获益？
    张运教授：大型临床试验 A to Z 研究证实在最初的1至4个月内，早期强化辛伐他汀治疗不能降低主要终点事件的发生率。虽然PROVE-IT研究结果提示阿托伐他汀获益在30天内可以显现。但值得注意得是PROVE-IT研究的主要复合终点不仅包括死亡，心梗和卒中，还有由于复发不稳定心绞痛再入院和血管再通，如果把复合终点限制为死亡，心梗和卒中，PROVE-IT的两组之间就没有统计学差异。而不稳定心绞痛和血管再通是PROVE-IT研究中最频繁发生的事件，这些事件的出现促使在30天时主要复合终点达到统计学差异。 ACS早期强化治疗荟萃分析支持ACS患者当及早给予大剂量他汀降脂治疗，而治疗的硬终点获益多在他汀治疗4个月后才会明确出现。并不支持他汀治疗后30天即可见到临床获益的结论。2006年，Matthias Briel等展开了一项荟萃回归结果显示，与对照组相比较，随访1个月后，早期他汀治疗复合终点（死亡，心梗和卒中）的危险比为0.93（95%可信区间[CI]：0.80～1.09；P=0.39）；随访4个月后的复合终点的危险比为0.93（95%CI：0.81～1.07；P=0.30）。（图1）结果证实在ACS发生2周内使用他汀类药物治疗，4个月内不会减少总死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中。Matthias Briel教授分析ACS患者强化他汀治疗4个月内硬终点没有获益是因为他汀类药物具有稳定斑块的潜在益处，明显的心血管获益需要他汀治疗几个月后才会发生。而同为2006年的刊登在《American Medical Association》上的一篇荟萃分析的结果也证实，在治疗的最初4个月内未能减少主要心血管事件，6个月后才能显著降低主要心血管事件的发生率（HR 0.76;95% CI，0.70～0.84）。（图 1）
    三、《国际循环》：各种大型临床试验和荟萃分析的结果均证实LDL-C的升高是引发冠心病的致命性危险因素，降低 LDL-C至目标值是防治冠心病的重要措施，请问临床怎样正确把握合理的LDL-C目标值？
    赵水平教授：临床上对于LDL-C目标值的认识基本清楚。对于极高危患者，如ACS，认为“越低越好”，至少达到LDL-C<100mg/dl，最好是LDL-C<70mg/dl。对极高危以外的其他高危病人，推荐的LDL-C的治疗目标仍为小于100mg/dl。国内和国外的指南均明确指出，对于中、低危人群不建议采用强化调脂治疗。对于稳定性冠心病患者，为人们所普遍接受的降低LDL-C推荐目标是100mg/dl，或使LDL-C较治疗前降低30%。

    四、《国际循环》：各种大型临床试验业已证实他汀降脂治疗能有效减少冠心病心血管事件的发生率，降低LDL-C是其主要的作用机制，但并不是惟一的途径，请问他汀类药物的降脂外作用主要表现在哪些方面？

    张福春教授：大量的临床证据证实他汀类药物存在确切的降脂外作用。如他汀类药物可通过升高HDL-C水平达到预防心血管事件的作用。SILHOUETTE研究证实辛伐他汀不仅使LDL-C降低40%～50%，甘油三酯明显降低30%左右，而且使HDL-C升高5%～9%，与安慰剂相比具有显著性差异（P<0.001）（图2）。然而，HDL-C抗动脉粥样硬化的机理目前尚不清楚，可能与其促进胆固醇逆转运的作用相关。 HDL-C可以在HDL受体的介导下将动脉内皮细胞，包括粥样斑块中的胆固醇转移至肝脏，减少脂质在血管壁的沉积。HDL-C抑制LDL氧化和黏附因子表达，减少泡沫细胞生成等作用也可能是其作用机制之一。各类他汀药物对HDL-C水平的影响不尽相同。在升高HDL-C方面，各种试验证实辛伐他汀与阿托伐他汀相比较，具有显著的优势。IDEAL对阿托伐他汀80 mg强化降脂与辛伐他汀20～40 mg常规降脂额外临床益处进行了观察研究。结果显示，阿托伐他汀80 mg强化降脂在降低主要心脏终点事件和总死亡率方面并不优于辛伐他汀20 mg常规降脂治疗。研究人员分析主要终点未能达到统计学差异的主要原因是辛伐他汀能升高HDL-C。Briand等刊登在《Europe Journal of Clinical Investigation的一项动物实验提供了一个可能的解释。其研究显示，在狗模型中大剂量阿托伐他汀可使肝脏apoA1产生增加2倍，但同时也使apoA1在肝脏的降解增加3倍，总体上导致apoA1水平下降，而apoA1是HDL-C的重要组成成分。当然，动物研究结论可能与在人体中进行的试验结果不一致，但指出了一个可能的研究方向，为进一步的研究提供了思路。（图2）

    五、《国际循环》：强化降脂意味着他汀类药物用药剂量增大，不良反应也随之增加，请问在临床上怎样合理权衡他汀类药物疗效与安全性的问题？

    李建军教授：在强化降脂的同时，应注意他汀类药物使用的安全性。尽管他汀类药物是一类非常安全的药物，但是随着用药剂量的增大，不良反应的发生率显著增高。另一方面，心血管病的高危和极高危人群同时接受多种联合用药，药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能性。在疗效得到公认的同时，辛伐他汀40mg，作为一个中等剂量的他汀，他的安全性是有目共睹的。在HPS研究中，辛伐他汀40mg组的不良反应发生率及停药率均与安慰剂组无显著差异，ALT＞4×ULN在辛伐他汀组10 269例患者中发生率仅为0.42%，安慰剂组发生率为0.31%；同样CK＞10×ULN在辛伐他汀组为0.11%，安慰剂组为0.06%，均无统计学差异。总体来说，他汀类药物是一类疗效肯定、安全性高及不良反应发生率低的药物，无论用于动脉粥样硬化疾病的一级预防或二级预防，其临床效益远远大于药物潜在的危害，在心血管高危人群更是如此。

版面编辑：国际循环