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ACS非血管重建患者的抗血小板药物治疗

作者: 陶贵周王秋宁日期:2012/5/4 10:05:31

急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA），其中AMI又分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。ACS通常由冠心病所致，可增加心源性死亡的风险。

　　陶贵周王秋宁辽宁医学院附属第一医院
　　急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA），其中AMI又分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。ACS通常由冠心病所致，可增加心源性死亡的风险。
　　ACS的发生多是由于冠状动脉硬化斑块破裂、血小板粘附、聚集和释放，凝血系统被激活导致血栓形成，并伴发血管痉挛，使管腔明显变窄甚至完全闭塞而出现心肌缺血缺氧及心肌坏死所致。临床表现多为胸痛、胸闷、心律失常，严重者可发生心力衰竭和猝死。
　　目前ACS治疗的重要策略包括药物治疗、冠状动脉血运重建介入治疗和冠状动脉旁路移植手术（CABG）。本文提及的ACS非血运重建患者是指仅接受药物治疗而未行血运重建者。调查显示，虽然北京的介入治疗开展较多，但ACS患者的介入治疗率仅有50%；其他城市及边远地区则更低。也就是说，近一半以上的ACS患者没有接受血运重建治疗，因而亟需对这部分患者进行有循证依据的药物治疗和管理。
　　血小板活化是ACS发病的关键环节，抗血小板治疗应贯穿于冠心病治疗的始终。目前抗血小板治疗药物主要有水杨酸类、噻吩吡啶类和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，ACS急性期及长期口服抗血小板治疗仍以阿司匹林联合氯吡格雷为主，高危或PCI患者可联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。
　　阿司匹林
　　为不可逆性血小板环氧化酶（COX）抑制剂，改善冠心病患者长期预后的循证依据最充分。其通过不可逆地抑制血小板COX-1阻断血栓烷A2的形成，从而抑制血小板的聚集。对195项随机试验的荟萃分析表明，阿司匹林能够使ACS患者的血管性死亡、心肌梗死及卒中发生率降低22%。
　　应用剂量　研究显示，阿司匹林每日75 mg~ 1500 mg对血管事件的作用相当；与大剂量相比，每日75 mg的获益比例至少降低一半，因此其常用的初始剂量和维持剂量分别为162 mg~325 mg和75 mg~162 mg。此外，研究发现，阿司匹林的保护作用可持续1~2年。
　　禁忌证　指南推荐除非有特殊禁忌证，所有ACS患者均应接受阿司匹林治疗。其禁忌证主要包括不能耐受或过敏（主要表现为哮喘）、活动性出血、血友病、活动性视网膜出血、严重的未经治疗的高血压、活动性消化性溃疡或严重胃肠道/生殖泌尿系统出血。
　　不良反应　阿司匹林小剂量应用时，消化不良、恶心等胃肠道不良反应并不常见。虽然一级预防研究发现其有轻度增加颅内出血的风险，但二级预防研究中该风险因能防治缺血性卒中而被抵消。
　　药物相互作用　因阿司匹林与非甾体类抗炎药布洛芬之间存在药物相互作用，因此两者不宜联合应用。
　　氯吡格雷
　　属噻蒽并吡啶类衍生物，是二磷酸腺苷（Adenosine Diphospate，ADP）受体（P2Y12）的拮抗剂。其能显著降低患者住院期间血运重建的治疗率，并可明显减少对溶栓治疗或静脉使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的需要。
　　剂量　氯吡格雷对血小板的作用是不可逆的，应用非负荷剂量时需数天才能达到最大效应，应用负荷剂量则可显著缩短起效时间。作为二级预防的抗血小板药物，其疗效至少与阿司匹林相当；同时因其与阿司匹林作用机制不同，两者联合应用可显著提高抗血小板的疗效。目前，氯吡格雷的最佳负荷剂量尚不确定，300 mg因循证数据最充分而成为常用的负荷剂量。更大的负荷剂量因缺乏充足的循证医学支持，而无法用于对治疗作出肯定性的建议。
　　适应证　氯吡格雷的适应证为阿司匹林过敏或有胃肠道禁忌证（因消化性溃疡或胃炎引起的新近大出血）而不能耐受阿司匹林者。
　　药物相互作用　CHARISMA研究显示，对已确诊的心血管疾病患者而言，氯吡格雷与阿司匹林联用的疗效优于阿司匹林。但是大型外科手术期间两者联用会增加出血风险，故建议择期CABG患者需至少停用氯吡格雷5天，即刻PCI患者则选用口服负荷剂量的氯吡格雷。ACC最新发表的声明称，虽不反对在必要时联用氯吡格雷与质子泵抑制，但强调两者的联合治疗存在潜在风险。
　　不良反应　常见不良反应为腹泻和皮疹，通常不发生严重的中性粒细胞减少。有报道称，氯吡格雷可引发严重的血栓性血小板减少性紫癜。
　　血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂
　　通过占据血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（简称GPⅡb/Ⅲa受体）阻止该受体与纤维蛋白原的结合，从而抑制血细胞板的聚集。GPⅡb/Ⅲa抑制剂对行PCI治疗的ACS患者尤其是高危（肌钙蛋白升高、合并糖尿病、做过血运重建）患者有确切的疗效。目前在北美批准上市的静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有单克隆单体阿昔单抗、肽类抑制剂埃替非巴肽和非肽类抑制剂替罗非班。
　　适应证　行药物治疗的患者在常规治疗（包括双重抗血小板治疗）后出现缺血性症状复发、心力衰竭或严重心律失常而需要行诊断性冠状动脉造影时，可预先给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（埃替非巴肽或替罗非班）。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对肌钙蛋白升高的高危患者疗效较好，但存在高出血风险的患者应慎用。
　　药物相互作用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂必须与抗凝药物（普通肝素或低分子肝素）联用。此外，STEMI急性期溶栓治疗时，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与全剂量纤溶药物联用虽能提高再灌注率，但会增加出血风险；与部分剂量纤溶药物联用能进一步增加再通率、降低死亡率，但出血风险也较大。
　　不良反应　血栓性血小板减少的发生率为0.5%~5.6%，多数患者无明显症状或仅有轻微出血，严重出血者较少见。严重者（血小板<10 000/L）应立即停药，若存在出血应即刻输注血小板或补充纤维蛋白原（新鲜冻干血浆），通常停药后两天出血症状即可消失。为避免严重不良反应的发生，用前应评估缺血和出血风险，应用期间需监测血红蛋白和血小板计数。
　　抗血小板治疗是ACS患者长期治疗的基石，用药过程中需注意评估和监测出血风险。对患者进行随访时，应注意有无胃肠道不适、黑便、皮肤瘀斑等，女性患者应观察有无月经量过多，一旦出现可疑出血，应立刻复查血常规、便潜血等相关检查。治疗过程中如若发现明显的血小板下降，应考虑到血小板减少症（HIT）或抗血小板治疗相关的血小板减少。与阿司匹林和氯吡格雷相关的血小板减少较为少见。
　　因各种原因未行血运重建而采用药物治疗的ACS患者，其药物治疗通常并不充分。临床上，首先应该对患者进行危险分层，评估其血栓事件及出血风险，以确定是否需要进行早期介入治疗；其次要加强循证药物治疗。双重抗血小板治疗是非血运重建ACS患者治疗的基石，在急性期应给予正确的负荷剂量，长期治疗应至少坚持12个月。只要无明显的副作用和禁忌证，应终生服用阿司匹林。

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