2010年，心血管介入相关的抗栓治疗领域又取得了许多新的成果和进展，其中有些问题仍然存在争议。
一、 PCI围手术期抗血小板治疗1、基因多态性与氯吡格雷疗效的关系尚存争论
    氯吡格雷作为药物前体，必须在体内通过细胞色素P450（CYP）系统代谢成活性成分，才能发挥强效抗血小板作用。近期大量研究显示，患者对氯吡格雷的反应存在较大个体差异，这种个体差异与临床预后显著相关。研究表明，基因多态性在患者对药物的反应中起着重要的作用。在氯吡格雷代谢的关键途径中，CYP2C19基因多态性最引人注目。研究显示，CYP2C19*1携带者对氯吡格雷的代谢功能完好，而CYP2C19*2和CYP2C19*3为氯吡格雷低反应的两种主要基因型，携带无功能基因（主要为CYP2C19*2）的患者主要不良心血管事件的发生率明显增高。这些研究结果提示，对置入支架患者进行氯吡格雷反应性的预测非常重要。
    基于对这一点的关注日益增多，美国FDA自2009年1月至2010年3月多次就氯吡格雷的个体差异发出黑框警告。主要集中在两个方面：①关于氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用；②关于CYP2C19的基因多态性。在2010年3月的黑框警告中，提醒医生由于基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下。目前已具备检测CYP2C19基因多态性的条件，对于检测出的低反应患者，可以考虑增加药物剂量或者更换其它抗血小板药物。
    但是，2010年ESC大会上加拿大Pare Guillaume教授报告了一项研究结果却得出不同结论，研究样本来自两个大规模随机试验（CURE和ACTIVE试验），共有6000例以上NSTE-ACS和心房颤动患者，按CYP2C19常见的三个等位基因位点（*2、*3、*17）进行基因分型，比较氯吡格雷的疗效和安全性。CURE试验包括5059例NSTE-ACS患者，无论基因表型如何，氯吡格雷与安慰剂比较均显著降低了主要终点事件。携带无功能等位基因的杂合子或纯合子，氯吡格雷与安慰剂相比可获得心血管保护作用，终点事件发生率分别为8.0% 和11.6% (HR=0.69， 95%CI 0.49-0.98)；无功能等位基因非携带患者，氯吡格雷与安慰剂比较心血管事件发生率也降低，分别为9.5%和13.0% (HR=0.72， 95%CI 0.59-0.87）。不同基因型患者获益相似。而携带功能增强等位基因患者可以从氯吡格雷治疗中获得更大益处 (HR=0.55， 95% CI 0.42- 0.73)。不同的基因表型对于出血并发症无影响。ACTIVE研究包括1156例心房颤动患者，无论氯吡格雷效应还是出血并发症方面，均未显示在治疗和代谢表型、功能丧失或功能增强等位基因之间存在交互作用。因此得出结论，对于ACS或心房颤动患者，无论CYP2C19基因型如何，均一致显示了氯吡格雷的有效性。
    尽管目前多数证据支持基因多态性在氯吡格雷反应中的重要作用，但是否应对所有服用氯吡格雷的患者进行常规基因测定仍存在较大争议。常规基因检测仍存在很多问题：①基因检测的可靠性、特异性和可重复性均不确定；②除CYP2C19*2外，还存在其它基因变异类型，包括CYP2C19*3、*4、*5、ABCB1等；③费用高昂；④并非携带无功能基因均存在低代谢低反应，CYP2C19*2对氯吡格雷低代谢的预测价值只有12%-20%；⑤目前并无足够的临床证据证明根据基因检测结果个体化调整抗栓方案可改善临床预后；⑥其它更简便的检测手段，包括血小板功能检测，同样可能对临床预后具有重要预测价值。
    2010年6月，ACCF/AHA针对FDA警告发表联合声明强调，由于目前证据有限，不建议对所有服用氯吡格雷的患者常规进行基因检测，现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础。在得出“普遍进行基因分型”的最终结论前，还需要更多的研究支持。但是医生应对由基因多态性引起的氯吡格雷个体差异有充分的认识。对于中高危患者可以考虑通过基因检测来决定更理想的抗栓方案。
    2010年TCT大会公布的PRO-GR研究结果显示，对于PCI术后高血小板反应患者，普拉格雷（10mg/d）比高剂量氯吡格雷(150mg/d)抑制血小板反应更有效。对于携带至少一个功能缺失等位基因的患者，其效果更加突出。2010年ESC会议上报告的PLATO遗传学亚组研究显示，在所有CYP2C19和/或 ABCB1基因型患者中，替卡格雷（Ticagrelor）在预防心血管死亡、MI和卒中方面均优于氯吡格雷；CYP2C19 和/或 ABCB1基因多态性影响氯吡格雷治疗结果，而对替卡格雷治疗结果无影响。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血运重建指南中，新型抗血小板药物普拉格雷（NSTE-ACS：IIa-B；STEMI：I-B）和替卡格雷（均为I-B）已获得推荐，为部分氯吡格雷“抵抗”患者提供了新选择。
2、质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的争论仍有待进一步的研究证实
    近期一些回顾性研究提示，奥美拉唑通过抑制CYP2C19可降低氯吡格雷的活性代谢物水平，从而降低其抗血小板活性。2009年1月FDA首次警告，氯吡格雷代谢存在个体差异，而造成这种个体差异的机制除与基因有关外，还与其它药物的相互作用有关。2009年11月，基于几项回顾性研究的结果，FDA再次发出警告，明确建议避免氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑和艾索美拉唑合用，因为这两种药物都通过CYP途径代谢，可能会影响氯吡格雷代谢及疗效。同样，EMEA也在2009年5月发出警告，建议氯吡格雷的正式产品信息应修改为“中止联合应用PPI和氯吡格雷”。而随后一些相反的研究结果（FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44研究等）提示，氯吡格雷的抗血小板临床益处不受PPI的影响。2009年TCT会议上提前公布的COGENT研究结果也显示，氯吡咯雷和PPI联合应用与不良心血管事件无相关性。这是首个回答相关问题的前瞻性随机对照研究，尽管因故提前终止，但是与之前的回顾性分析及事后分析相比更具有说服力。由于这些矛盾结果的出现，使得争论变得更为激烈。
  综合目前多数证据，氯吡格雷在药物代谢水平确实与PPI存在一定程度的相互作用，但这种相互作用能否带来不良临床预后尚无充分证据。因此，在临床实践中，应该结合不同患者的临床特点如年龄、症状、消化道疾病史及合并症等综合评估其出血风险，制定个体化的防治措施，在抗血小板效果与降低出血风险之间取得平衡。在PPI的不良影响尚不明确的情况下，在高危患者中应用PPI以取得肯定的临床获益应该是合理之举。同时，我们也期待更有说服力的临床证据早日出现。
3、抗血小板药物抵抗与血小板功能检测
    尽管口服双联抗血小板药物，仍有部分患者发生支架血栓、再梗死等心血管事件。研究显示血小板对药物的反应存在多样性，个体间差异很大。因此，对口服抗血小板药物的患者，尤其高危患者，进行血小板功能检测非常重要。
    目前血小板功能检测方法包括：阿司匹林：PFA-100、血小板聚集率（比浊法、电阻法）、VerifyNow、血栓弹力图、流式细胞仪测定血小板表面标志物（P-选择素、GPIIb/IIIa等）、血浆TXB2、尿11-DH-TXB2免疫测定等；氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制剂：血小板聚集率、VerifyNow、血栓弹力图、Plateletworks、细胞流式仪等。但由于没有明确推荐针对不同目的和不同抗血小板药物应选用的最佳检测方法及界值，也缺乏大规模随机临床研究评估抗血小板药物抵抗患者更改药物方案的安全性、有效性及效价关系，所以血小板功能检测很难进入临床实践指南。指南中唯一提及的是，对于支架血栓高危患者（如左主干病变），如果血小板聚集抑制率<50%，氯吡格雷剂量可以增加到150mg（IIb-C）。
    近期几项小至中等规模随机试验显示，通过血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）进行血小板功能检测，进而指导氯吡格雷个体化治疗安全有效。已有至少7项单中心观察性研究（超过3000例患者）显示，通过VerifyNow P2Y12血小板功能试验测得的残余血小板反应性与PCI术后不良心血管事件之间存在相关性。2010年AHA会议上公布的GRAVITAS研究的初步结果，该研究是首个采用即时检验方法测量血小板功能以调整抗血小板治疗，预期改善DES置入患者预后的大规模随机双盲多中心临床试验。入选患者覆盖美国和加拿大80%地区的医院，共筛查5429例接受择期或紧急PCI术（置入DES）前已使用氯吡格雷的稳定或不稳定冠心病患者，其中2214例（41%）具有较高残余血小板反应性。在PCI术后12-24h采用VerifyNow P2Y12试验测量残余血小板反应性，将PRU≥230的患者随机分为大剂量氯吡格雷组（600mg负荷量，150mg维持量6个月）和标准剂量氯吡格雷组（300mg负荷量，75mg维持量6个月）。主要有效性终点是6个月心血管死亡、非致死性MI和支架血栓的联合终点。主要安全性终点是6个月GUSTO中度和严重出血。药代动力学终点为1和6个月VerifyNow P2Y12测值。结果显示，两组主要有效性终点无显著性差异（2.3% vs.2.3%，P=0.98）；两组GUSTO严重和中度出血以及任何GUSTO出血均无显著性差异。两组30天时持续残余高血小板反应在大剂量氯吡格雷组显著低于标准剂量组（62% vs.40%，P<0.001）。该结果不支持在PCI后通过单一血小板功能试验在高残余反应的低危患者中采用大剂量氯吡格雷策略。预期进一步的研究结果将在2011年早期公布。
    不同的血小板功能检测方法只能从不同的侧面反应部分血小板功能，检侧血小板功能方法的评估尚缺乏金标准。把预测临床血栓事件的能力作为评价检测方法优劣的标准可能是一个方向，但需要在较大样本中进行比较才有意义。对准确性较高的检测手段可进一步进行抗血小板药物剂量调整的研究，验证其指导个体化治疗的潜力。另外一个方向应该是研发新型抗血小板药物，如前所述，普拉格雷和替卡格雷已经成为氯吡格雷“抵抗”患者的新选择。
4、氯吡格雷合适剂量
    药代动力学研究表明，氯吡格雷负荷量600mg的最大血小板聚集