他汀与血糖控制的关系：系统回顾及荟萃分析（摘要）

　　目的/假设：现有证据表明他汀可增加糖尿病的发病风险，但他汀与糖尿病患者血糖控制的相关性尚不清楚。为此，对涉及他汀治疗的糖尿病患者的随机对照试验（RCT）进行了荟萃分析，这些RCT均有血糖控制状况的相关数据。

　　方法：检索1970年1月~2013年11月发表的相关研究，入选RCT标准为：干预组为他汀治疗、对照组为安慰剂或标准治疗、受试者例数>200例、干预时间>12周、有干预前后糖化血红蛋白（HbA_1c）数据，采用随机效应模型进行荟萃分析以评估他汀与血糖控制之间的相关性。

　　结果：共入选9项试验9696例受试者，其中，他汀干预组4980例，对照组4716例。分析显示，中位随访3.6年，与对照组相比，他汀干预组的平均HbA_1c增高0.12%（95%CI：0.04%~0.20%）或1.3 mmol/mol（0.4~ 2.2 mmol/mol，P=0.003）。各研究间存在一定的异质性（I2=54%，P=0.014），且无法用现有研究特征来解释。该系统回顾的局限性在于所入选的研究数量较少，仅涉及三种他汀类药物，缺乏研究期间降糖药物使用情况的数据。

　　结论/解释：在一定程度上，他汀治疗与糖尿病患者的HbA_1c升高相关。

　　Diabetologia. 2014;57(12):2444-2452.

【随刊点评】他汀对糖尿病患者血糖影响的临床意义

　　他汀会增加新发2型糖尿病风险已得到公认。对有关他汀随机对照试验（RCT）的大型荟萃分析表明，与安慰剂或标准治疗相比，他汀可增加2型糖尿病发病风险，强化他汀治疗也可增加2型糖尿病发病风险。尽管他汀会增加2型糖尿病风险，但我们必须牢记的一点是，不论患者是否伴有糖尿病，他汀均可显著降低心血管疾病（CVD）事件风险。因此，对具有他汀治疗适应证的患者而言，他汀降低CVD风险的获益，与其增加糖尿病发病风险的不良反应相比，其利远大于弊。

　　尽管如此，人们仍有极大兴趣探讨他汀与糖尿病之间的关系。虽然有RCT证据表明，他汀治疗本身可增加糖尿病风险，但观察性研究却显示他汀与糖尿病的相关性存在很大变异，两者相关的潜在生物学机制也尚不确定。既往研究显示，他汀治疗可增加体重及2型糖尿病风险的不良反应可能都是通过抑制HMG-CoA还原酶来实现的。由于肥胖是糖尿病的致病因素，所以他汀增加糖尿病发病风险可能在一定程度上与肥胖有关。

　　尽管越来越多的证据表明他汀与新发糖尿病相关联，但目前相关文献较少。该文中Erqou及其同事的荟萃分析表明，他汀对糖尿病患者的血糖控制具有不良影响，丰富了这方面的数据。糖尿病是CVD的已知危险因素，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者通常接受他汀治疗时间更早，也更积极。尽管英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）近期建议对2型糖尿病患者引入新的风险评分，并在10年CVD风险≥10%时推荐启动他汀治疗。但目前大多数国家均按照英国学会联合会最新心血管疾病预防推荐指南（JBS3）推荐的方法，对所有40岁以上的2型糖尿病患者均行他汀治疗。鉴于绝大多数2型糖尿病患者均会应用他汀，故有必要观察他汀治疗对2型糖尿病患者血糖控制的影响。

　　该荟萃分析主要是在2型糖尿病患者中开展，当然也有少数试验入选了1型糖尿病患者或同时入选了1型及2型糖尿病患者，很多患者在门诊治疗时就同时接受了2型糖尿病及CVD风险管理。该研究共计入选9项试验，共9696例受试者，平均随访3.6年，应用的他汀类药物涉及阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀。结果发现，与对照组相比，他汀治疗可使患者的HbA_1c轻度增加0.12%，该作用在2型糖尿病患者亚组中持续存在，但对1型糖尿病患者及混合人群则无上述作用。该研究首次从实质意义上表明，他汀治疗对糖尿病患者的血糖有不良影响。进一步证据表明，由于他汀可增加患者的体重，这说明在一定人群中他汀本身就可增加糖尿病发病风险。该分析不足之处在于，所涉及研究数量相对较少，且各研究之间存在一定异质性。此外，研究未能涉及某些未发表数据，而这些数据中可能含有价值信息，研究者应进一步纳入上述数据从而争取得出更具说服力的结论，正如研究者所指出，研究中有关受试者降糖药物应用情况、他汀种类及应用剂量的数据有限。比较有可能的是，随着他汀治疗患者的血糖异常情况不断进展，医生会对患者行低血糖治疗，这可能会在一定程度上影响他汀对HbA_1c的作用。

　　如果像该荟萃分析所提示的那样，人们接受他汀类药物真的会影响HbA_1c，则需探讨其对糖尿病患者治疗的临床意义。CVD是糖尿病患者发病及死亡的主要原因，而他汀类药物毫无疑问会减低其CVD事件发生风险。在2型糖尿病患者中，HbA_1c的轻度增加仅会轻度增加心肌梗死、缺血性卒中等大血管事件的发生风险，但对肾病、视网膜病变及周围神经病变等微血管的影响较大。此外，在中期或长期血糖控制较好（HbA_1c<7%）的患者中，HbA_1c变化与CVD风险之间的相关性似乎较弱。众所周知，他汀的主要价值在于预防大血管病变，其预防大血管病变作用不会因为血糖小幅波动而消失。虽然他汀对血糖影响小，但也可能会对微血管产生一定的影响，但目前数据还无法评估。由此可见，他汀治疗2型糖尿病患者的获益远远大于其所带来的风险，所以仍强烈推荐临床医生根据目前指南继续对2型糖尿病患者处方他汀。所有指南都强调生活方式干预对预防CVD及其他糖尿病并发症至关重要。该荟萃分析提示他汀对血糖有轻微不良影响，应鼓励医务人员加倍努力让患者积极改善饮食，加强运动，并戒烟。坚持改善生活方式，不仅可改善血糖状况，还能提高患者生活质量。我们需记住的是药物几乎都有不良反应，近期研究均表明改善血脂、血压及戒烟，可很大程度上降低2型糖尿病患者的心血管死亡率。

　　该研究引发人们对他汀的思考。在预防CVD的药物中，他汀不是唯一可增加血糖不良反应的药物。例如，有研究表明，2型糖尿病患者常被处方应用的噻嗪类利尿剂也可导致高血糖，与之相比，人们似乎更关注他汀对血糖的不良影响。这可能与他汀处方应用频率较高，医生及患者对他汀不良反应日益关注有关。但事实上，与应用广泛的其他处方药如阿司匹林相比，他汀获益大、安全性好。如前所述，药物几乎都有不良反应。相对于他汀获益而言，其不良反应要小的多。临床中更需考虑如何改善他汀不耐受。

　　Diabetologia. 2014; 57(12): 2433-2435.