哈尔滨医科大学附属第二医院  于波

　　无论用于一级预防还是二级预防，他汀均能够显著减少心血管事件。除降低LDL-C外，各国学者尝试观察了他汀获益的其他机制，包括对动脉粥样硬化斑块的作用。2016年，哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科于波教授等在《美国心脏病杂志》（Am J Cardiol.2016;117:800-806）发表了一项最新研究，这是首个采用连续多模式影像学方法（血管内超声[IVUS]和光学相干断层扫描[OCT]）比较高强度和中等强度他汀对冠状动脉斑块体积和构成影响的前瞻性、随机研究，为我们了解他汀心血管获益的机制提供了非常有价值的数据。

　　研究概论

　　研究方法

　　单中心、随机、开放式研究，受试者纳入标准为：①经冠状动脉造影证实存在轻中度病变，狭窄程度20%~70%；②OCT提示为富含脂质的斑块，定义为纤维帽厚度≤120 μm，脂质环弧度≥100℃；③LDL-C水平为70~160 mg/dl。将受试者随机至阿托伐他汀60 mg/d（AT 60 mg）或20 mg/d（AT 20 mg）治疗1年。

　　AT 60 mg组27例患者36个富含脂质的斑块，AT 20 mg组19例患者30个富含脂质的斑块被纳入研究。在基线、6个月和12个月时，以OCT观察斑块纤维帽厚度。薄帽纤维粥样瘤定义为横断面图像中富含脂质斑块≥2个象限且纤维帽厚度≤65 μm。以IVUS评价斑块负荷，计算斑块总体积（TAV）和斑块体积百分比（PAV）。

　　研究结果

　　（1）两组LDL-C均显著降低，AT 60 mg组降幅更大

　　两组从基线到6个月时LDL-C水平均显著降低（AT 60 mg组：114±23 mg/dl到66±22 mg/dl；AT 20 mg组：115±28 mg/dl到76±28 mg/dl；P值均<0.001）。12个月时LDL-C未进一步降低。AT 60 mg组相比AT 20 mg组LDL-C降幅显著更大。

　　（2）两组纤维帽厚度均显著增加，薄帽纤维粥样瘤比例显著下降，AT 60 mg作用更强

　　两组患者从基线到6个月、直至12个月纤维帽厚度持续增加（两组两个随访时间点与基线相比，P<0.001）。6个月和12个月随访时，AT 60 mg相比AT 20 mg显著增加纤维帽厚度（图1，图2）。此外，两组6个月和12个月时冠状动脉薄帽纤维粥样瘤比例均较基线显著下降（P<0.001，图3）。6个月随访时，AT 60 mg组比AT 20 mg组的冠状动脉薄帽纤维粥样瘤比例显著更低，巨噬细胞浸润显著更少（P<0.05）。

　　（3）两组斑块负荷（TAV和PAV）无显著变化

　　AT 60 mg和AT 20 mg组6个月时相比基线的斑块负荷变化：TAV，-1.6±13% vs. -2.8±12%；PAV，-0.5±6.5% vs. 0.9±10%。两组12个月时相比基线的斑块负荷变化：TAV，-2.2±12% vs. -1.8±14%；PAV，0.01±8.0% vs. 0.2±8.1%。与基线相比均无显著差异。

　　研究解读

　　本研究证实他汀治疗快速稳定斑块，尤其是高强度他汀

　　2013年，欧洲心脏病学学会（ESC）动脉粥样硬化与血管生物学工作组撰文指出，大约四分之三的冠状动脉血栓由斑块破裂引起。易损斑块的特点包括薄的纤维帽、大的坏死核心和较多的巨噬细胞浸润。已经发现纤维帽的厚度与斑块破裂关系密切。Ge等对破裂的斑块进行定量分析，发现纤维帽厚度<0.7 mm时易发生破裂。Loree等发现纤维帽越薄，周向应力峰值越高，斑块越易破裂。

　　OCT空间分辨率≤20 μm，能够准确评价斑块纤维帽厚度和巨噬细胞含量。通过这一先进的影像学手段，本研究发现无论是AT 60 mg组还是AT 20 mg组，用药6个月均可显著增加斑块纤维帽厚度，降低薄帽纤维粥样瘤比例。继续治疗到12个月时，这一作用进一步加强。提示他汀能快速稳定富含脂质的冠状动脉斑块，且这种稳定作用维持时间较长。同时，他汀稳定斑块作用与他汀治疗强度相关，高强度他汀比中等强度他汀作用更强。

　　既往一些研究同样证实了他汀增加斑块纤维帽厚度的作用，且他汀治疗强度越大，该作用越明显。Takarada等采用OCT发现他汀治疗9个月相比安慰剂更多增加急性冠状动脉综合征（ACS）患者非罪犯病变的粥样斑块纤维帽厚度。近期，一项前瞻性OCT研究发现，日本人群应用AT 20 mg/d相比AT 5 mg/d能明显增加纤维帽厚度。

　　他汀稳定斑块的可能机制

　　目前认为，他汀类药物通过多种途径稳定斑块，包括：减少斑块中脂质核心；增厚纤维帽；抑制斑块内炎症反应；抗氧化作用；保护内皮等。已知炎症反应贯穿于动脉粥样硬化斑块发生、发展的全过程。既往对ACS患者的尸检发现，巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中的主要细胞成分。斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多，斑块就越脆弱，这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP）降解细胞外基质，导致纤维帽变薄有关。

　　在本研究中，高强度他汀治疗6个月时相比中等强度他汀显著减少巨噬细胞浸润。既往Massimo Puato等的研究纳入60例高胆固醇血症患者，在行颈动脉内膜切除术前3个月给予调脂治疗，结果发现阿托伐他汀10 mg/d（AT 10 mg）和阿托伐他汀 80 mg/d（AT 80 mg）相比消胆胺8 g/d+谷甾醇2.5 mg/d显著减少颈动脉粥样斑块中的巨噬细胞含量，同时AT 80 mg比AT 10 mg减少巨噬细胞浸润的作用更显著。

　　他汀对于斑块体积大小的作用

　　虽然斑块的危害不是以大小来进行衡量，更重要的是看斑块的性质，但既往一些研究发现，他汀能够逆转斑块进展。ESTABLISH研究为随机、开放式研究，纳入70例亚洲ACS-PCI患者，发现阿托伐他汀20 mg/d治疗6个月可使IVUS测得的斑块体积缩小13.1%（P<0.0001）。而常规治疗组（饮食控制，LDL-C>150 mg/dl时加用胆固醇吸收抑制剂）斑块体积增加8.7％，动脉粥样硬化仍在进展。在本研究中AT 20 mg和AT 60 mg治疗12个月未显著减少PAV和TAV。作者认为，其原因可能是由于样本量小、入组患者的斑块情况、随访时间不够长和所采用他汀剂量比其他研究更低。

　　ASAP研究为前瞻性、随机、双盲、平行组研究，入选325例高胆固醇血症患者，用颈动脉B型超声评价了阿托伐他汀40/80 mg/d和辛伐他汀20/40 mg/d对颈动脉内膜中层厚度（IMT）的作用。随访2年后的结果显示，阿托伐他汀组IMT减少（-0.031 mm，P=0.0017），而辛伐他汀组IMT增加（0.036 mm，P=0.0005），同时两组间达到了统计学意义（P=0.0001）。上述研究提示他汀能够逆转动粥斑块进展。

　　小结

　　本研究采取IVUS和OCT这两种血管内成像技术，从宏观（斑块体积）和微观（斑块构成）角度全面评价了不同强度他汀治疗对斑块的影响。显示高强度他汀和中等强度他汀治疗6个月即能够增厚纤维帽，快速稳定冠状动脉斑块，且高强度他汀的作用更大 ，高强度他汀治疗1年时，稳定冠状动脉斑块作用更显著。这项研究为他汀的心血管获益提供了机制上的线索。在未来，有必要进一步开展研究，观察他汀增加纤维帽厚度的作用和临床转归的关系。