一．ACS患者应尽早启动高强度他汀治疗，长期坚持

 

 

　　沈阳军区总医院全军心血管病研究所王祖禄教授指出，他汀获益明确，显著减少PCI围术期心梗和心肌损伤。ARMYDA-ACS研究纳入既往未服用他汀治疗的NSTE-ACS患者（n=191），显示PCI术前负荷量阿托伐他汀较安慰剂显著提高术后30天的无心脏事件存活率（95% vs 83%，P=0.01）。具体给药方案为术前12 h 阿托伐他汀80 mg/d、术前2 h 阿托伐他汀40 mg/d、术后继续阿托伐他汀40 mg/d。

 

　　ARMYDA-RECAPTURE研究观察了既往已经接受长期他汀治疗（>30天）的稳定型心绞痛或NSTE-ACS患者，在PCI术前给予负荷剂量阿托伐他汀治疗。仍采用与ARMYDA-ACS同样的给药方案（80-40-40方案），较安慰剂使术后30天主要心脏事件风险降低83%（P=0.028）。

 

　　2011年对13项随机试验的荟萃分析显示，PCI术前启动高强度他汀使围术期术后30天主要不良心脏事件（MACE）风险显著降低44%（P<0.00001）。以上研究都证实了PCI术前启动强化他汀治疗的短期获益。

 

　　在长期获益方面，王祖禄教授介绍了IDEAL-ACS亚组研究，共纳入999例ACS患者，随访4.8年，发现强化他汀治疗较标准治疗可以更多降低事件风险（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建），且安全性良好。

 

　

 

　　武汉亚洲心脏病医院苏晞教授谈到了亚洲人群的一项研究，该研究由宣武医院和梅奥医学中心共同发布。Liu Z等2016年的研究观察了亚洲PCI患者长期他汀治疗的疗效和安全性。纳入行PCI的稳定型心绞痛或ACS患者（n=798），随访1年，发现高强度他汀（术前阿托伐他汀80 mg/d，之后40 mg/d）较中等强度他汀（阿托伐他汀20 mg/d）给ACS患者带来更多近期（30天）和远期（1年）获益（图1，2），同时高强度他汀并未增加安全性风险。

 

 

　　图1.高强度较中等强度他汀显著降低ACS患者30天MACE和围术期心梗发生率

 

　　图2.高强度较中等强度他汀显著降低STEMI直接PCI患者1年MACE，改善LVEF

 

　　总的来看，对于行PCI的ACS患者，目前推荐的治疗策略强调他汀治疗要早、严、长；“早”即入院立即启动他汀（阿托伐他汀40～80 mg/d）；“严”即术后1个月维持他汀治疗（阿托伐他汀40 mg/d）；“长”即门诊长期随访，长期使用他汀（阿托伐他汀40 mg/d）。

 

　　二．中国PCI人群仍应尽早启动高强度他汀并长期坚持

 

　

 

　　西安交通大学第一附属医院郭宁教授指出，来自中国人群的最新研究证实行PCI的ACS患者阿托伐他汀40 mg强化治疗显著降低1年MACE相对风险40%。这项研究发表于2016年，纳入行PCI的伴糖尿病的中国ACS患者（n=591），显示高强度他汀（阿托伐他汀40 mg/d）较中等强度他汀（阿托伐他汀20 mg/d）显著降低MACE发生率42.5%（8.4% vs 14.6%，P=0.018），MACE包括心血管死亡、自发性心肌梗死、计划外血运重建。依据目前国外和中国人群的证据，郭宁教授认为中国ACS人群可采取如下的阿托伐他汀强化治疗方案（图3）。

 

　　图3.基于循证的阿托伐他汀ACS强化他汀治疗方案

 

　

 

　　北京大学第一医院郑博教授介绍了中国指南所引用的CHILLAS研究，指出该研究事实上并非高强度他汀的研究，其随访情况更加不可靠。而研究中与10 mg组相比LDL-C仅6%的降幅足以说明对照组最多20 mg的平均用量，这也意味着这个研究依然只是中等强度的研究，而低质量的随访和高脱落率，也使得该研究缺乏临床参考价值。同时他也介绍了2015年的另外两项阴性研究，ISCAP及ALPACS。这两项研究是否意味着围术期强化他汀不适合中国人群？郑博教授认为，这两项研究的设计和分析上有存在着问题，入组的人群的质量与设计存在差异，而一部分患者的术后并发症与支架植入的数量和长度正相关，因此强化他汀的获益未能得到有效的体现，但同样说明对于ACS患者而言强化他汀的治疗更加重要。未来通过在中国人群开展大规模真实世界研究或更高质量的RCT，可以进一步观察术前启动强化他汀治疗是否有获益。

 

　　值得一提的是，郑博和郭宁两位教授都提到IMPROVE-IT研究虽然提示更低的LDL-C可能带来更低的事件发生，但是中等强度他汀联合依折麦布的获益仍然比较局限：①绝对值2%的获益，更多来自于合并糖尿病的ACS患者，而在不伴有糖尿病的ACS患者中，联合治疗与中等强度他汀相比并没有统计学差异。②需要注意这个获益的时间，我们知道50%的ACS患者1年内是再梗与复发的关键时间点，而联合治疗并未能看到1年期的重要获益，而是7年后才有微小获益（仅是合并糖尿病的ACS患者），事实上这种昂贵的联合治疗，坚持7年的微小获益并不适合中国人群。

 

　　三．他汀和降脂治疗重点应更加关注一年期治疗获益

 

　

 

　　上海中山医院钱菊英教授谈到，ACS患者存在长期高风险，在发病1年内再发心血管事件风险最高，占5年总死亡的50%以上。另外，无论STEMI还是NSTEMI患者，5年再发心梗事件超半数发生在1年内。ACS-PCI患者MACE事件超过半数发生在随访第1年。ACS患者发病1年内的“不稳定期”与斑块不稳定和破裂、血栓形成密切相关。为降低不稳定期再发事件风险，ACS患者需要积极、规范的二级预防治疗，包括他汀治疗。他汀类药物是ACS二级预防的基石之一，但现实中我国ACS患者出院1年内仍坚持规范他汀治疗的比例仅60%（CPACS研究），需要重视他汀的规范使用。

 

　　

 

　　武汉协和医院曾秋堂教授从斑块的稳定作用探讨了他汀的获益机制，涉及降脂作用和降脂外作用（多效性）两大方面。研究发现，LDL-C降幅与斑块稳定性高度相关，高强度他汀较中等强度他汀的作用更明确。同时，长期强化他汀治疗方能逆转斑块。

 

　　此外，胆固醇并非导致斑块不稳定和破裂的唯一因素，还存在其他因素，例如炎症、内皮功能紊乱、氧化应激。而他汀具有多效性作用，起效迅速，可以改善内皮功能、减轻炎症反应、抗栓、抗血小板作用，有助于稳定斑块。2016年由哈医大二院于波教授团队开展的中国人群研究显示，高强度他汀治疗（阿托伐他汀60 mg/d）较阿托伐他汀20 mg/d显著增加冠脉斑块纤维帽厚度。

 

　　四．他汀类药物使用安全，获益远远高于风险

 

　　

 

　　北京大学第一医院刘梅林教授指出，他汀的肝脏不良事件主要表现为肝酶升高，ALT、AST升高发生率约0.5~3.0%，呈剂量依赖性，减量/停药后多数恢复正常。不调整剂量，70%可自行下降。他汀引起的肝衰竭罕见。因此他汀肝脏安全性可靠。

 

　　肌肉不良反应方面，分析20项RCT显示肌溶解罕见。另外，有研究发现阿托伐他汀80 mg肌肉安全性与10 mg剂量相当。

 

　　肾脏不良反应方面，CKD患者一方面由于易患心血管疾病，更需要他汀治疗，但同时更易发生他汀相关不良反应，发生风险与他汀剂量密切相关。肾损害患者推荐使用中等强度他汀。新发糖尿病方面，风险增加与大剂量他汀使用相关，更易发生在糖耐量异常者。总体上来看，他汀治疗在心血管高危患者明显获益，新增糖尿病风险远远低于心血管获益。

 

　　临床上容易发生他汀不良反应的情况包括：高龄、体型瘦小、虚弱、多系统疾病（如慢性肾功能不全）、合用多种药物、围手术期、剂量过大，应对这些因素予以关注。而与其他他汀不同，阿托伐他汀10-80mg在亚裔人群具有相似的安全性。

 

　　五．权威指南——ACS高危人群应强化治疗，他汀一线地位无可撼动

 

　　

 

　　安徽医科大学第二附属医院许邦龙教授指出，2016 ESC血脂异常管理指南强调LDL-C越低越好的理念，尤其是极高危人群中。强调ACS等极高危人群他汀治疗应早期启动、强化治疗、坚持治疗。ACS患者治疗目标是LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dL），或者基线LDL-C 1.8~3.5 mmol/L时（70~135 mg/dL），LDL-C降低≥50%。为达到治疗目标，建议应用最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀治疗。他汀不耐受时，可考虑依折麦布、胆汁酸螯合剂或两者联用。在接受最大剂量耐受他汀后，LDL-C仍未达标时，方考虑联合使用他汀与胆固醇吸收抑制剂或胆汁酸螯合剂联用。对于慢性肾脏病患者，应优先选择经肝脏代谢的他汀（如阿托伐他汀）。

 

　　小结：

 

　　纵观欧美ACS指南，“早期”、“强化”他汀管理策略备受推崇。2016 ESC/EAS血脂异常管理指南指出，对于无禁忌症或他汀不耐受的ACS患者，无论基线LDL-C水平如何，入院后均推荐尽早启动或继续高剂量他汀治疗，对于择期PCI或NSTE-ACS患者，考虑PCI术前高剂量他汀常规短期预处理或负荷剂量治疗。另外，发生ACS后，至少在未来6-12个月内，致死性和非致死性缺血性事件的复发风险仍然大幅升高。因而，在此高危时期进行有效的二级预防管理，为延长患者生命、提高患者生活质量提供了重要机会。