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血脂速递丨一文了解PCSK9抑制剂针对脂代谢及心血管功能的作用

作者:国际循环网   日期:2019/6/10 17:04:28

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低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前已知的心血管疾病主要危险因素之一。尽管已有多种降脂药物如他汀和非诺贝特用于治疗,但仍有相当数量的患者未获得满意疗效。

  编者按:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前已知的心血管疾病主要危险因素之一。尽管已有多种降脂药物如他汀和非诺贝特用于治疗,但仍有相当数量的患者未获得满意疗效。近年来,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂如依洛尤单抗已发展成为一种新的胆固醇调节治疗策略。PCSK9可以与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,使LDLR降解,升高LDL-C。因此,PCSK9表达的抑制可能对心血管疾病的预后产生有益影响。近期发表在《Biomedicine & harmacotherapy》的一篇综述将PCSK9抑制剂与目前常用的降脂药物进行比较,阐述了其对脂质代谢和心血管功能的作用[1]。本文将对其主要内容进行梳理,以方便临床医生更好了解PCSK9抑制剂如依洛尤单抗这一类新型药物研究进展。
 
 
PCSK9在人体LDL-C调节中起关键作用
 
  心血管疾病(CVD)是导致全世界人口死亡的主要原因之一。其中冠心病(CHD)的年死亡率在心血管病患者中最高。有许多明确的危险因素可导致动脉粥样硬化,包括高胆固醇和甘油三酯水平[2]。生理情况下,人体摄入的膳食脂肪经过体外一系列的代谢转化过程形成LDL-C。LDL-C可与肝细胞表面LDLR进一步被降解,从而保持机体LDL-C处于正常水平[2]。
 
  PCSK9是枯草杆菌蛋白酶家族的一种前蛋白转化酶,主要表达于肝脏和小肠[3]。当PCSK9在血液中循环时,其可与LDLR结合并启动LDLR降解。这将增加LDL-C水平并导致心血管疾病发生(图1)。目前可以通过基因沉默、修饰结合蛋白和研制抗PCSK9抗体等方法抑制PCSK9的作用,从而严格调节胆固醇水平并降低CVD风险[4-8]。
 
图1:PCSK9可与LDLR结合并启动LDLR降解过程,导致动脉粥样硬化发生
 
PCSK9抑制剂对PCSK9表达和胆固醇调节作用:来自基础和临床研究的证据
 
  临床前研究
 
  体外研究证据显示PCSK9基因(S127R,D374Y)的功能增益突变或PCSK9过度表达加速了LDLR的降解,导致细胞LDL水平降低。反之,PCSK9基因功能丧失突变将导致LDLR表达增加,导致细胞中LDL水平升高[9]。因此,抑制PCSK9可增加LDLR密度,从而改善脂质代谢[10]。在PCSK9过度表达细胞系中研究发现,抗PCSK9抗体可阻断PCSK9与LDLR结合能力,有效抑制PCSK9的功能,这将降低LDLR降解并增加LDL-C摄取[11]。
 
  基于动物模型的体内研究显示血液中高PCSK9水平可导致肝脏LDLR降解并升高总胆固醇(TC)水平。此外,膜联蛋白A2敲除小鼠的血浆PCSK9水平较高,LDLR表达降低,LDL-C水平升高[12]。并且,PCSK9抑制剂可通过抑制PCSK9功能增加LDLR的表达,从而降低高脂饮食喂养的食蟹猴和APOE*3Leiden.CETP小鼠的血浆胆固醇水平,加速清除血液循环中的胆固醇[13-14]。这些基于动物模型的体内研究结果提示,PCSK9抑制剂在高脂血症情况下,具有潜在的治疗作用,可能用于预防高脂血症患者的心血管疾病。
 
  临床研究
 
  近年来新型PCSK9抑制剂如依洛尤单抗等药物已成为具有显著CVD风险的高胆固醇血症患者调节胆固醇水平的前沿心脏保护药物[15]。这些药物是以人PCSK9为作用靶点的单克隆抗体,具有抑制PCSK9与LDLR结合的功能。PCSK9抑制剂依洛尤单抗可有效调节高胆固醇血症的CVD患者的胆固醇水平,其作用表现为降低TC、LDL-C、TG、非HDL-C和升高HDL-C。此外。与当前的标准降脂策略(依折麦布、非诺贝特)相比,PCSK9抑制剂依洛尤单抗在降低LDL-C、TG和HDL-C的升高方面表现出更优异的疗效。此外,与目前单独使用降脂药物的治疗相比,PCSK9抑制剂与当前降脂药物的联合治疗在降低LDL-C方面疗效更加优异。与临床前研究结果相一致,多项临床研究结果显示,抑制PCSK9可改善高胆固醇血症患者的胆固醇代谢并降低其CVD风险(表1)。
 
表1:PCSK9抑制剂依洛尤单抗调节脂代谢的主要临床研究证据总结

PCSK9抑制剂对心血管功能的作用:来自基础和临床研究的证据
 
  临床前研究
 
  与大量PCSK9抑制剂对血脂调节研究证据相比,目前PCSK9抑制剂对心血管功能作用研究证据相对有限。但是与当前他汀类药物的标准疗法相比,PCSK9抑制剂型还表现出更大程度的降低LDL-C水平、炎症反应、平滑肌细胞凋亡和主动脉胆固醇酯沉积。此外,PCSK9抑制剂有效地提高LDLR水平,从而改善胆固醇代谢,减轻动脉粥样硬化动物模型中炎症和缩小动脉粥样硬化病灶(图2)。
 
图2:PCSK9抑制剂减少LDLR降解,改善脂代谢,减少动脉粥样硬化风险
 
  临床研究
  在临床研究方面,目前已有数项PCSK9抑制剂改善CVD患者心血管结局研究发表。FOURIER研究是一项在49个国家或地区、1242个机构中开展的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照试验,纳入了27 564例患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)极高危患者,且均已接受优化的他汀类药物治疗,LDL-C≥1.82 mmol/L(70 mg/dl)或非HDL-C≥2.60 mmol/L(100 mg/dl)。患者被随机分配至联合治疗组(n=13 784),皮下注射依洛尤单抗(每两周140 mg或每月240 mg)组,或他汀类药物单药组(n=13 780),接受安慰剂(每两周或每月)组,以检验在他汀类药物治疗基础上应用PCSK9抑制剂能否进一步降低心血管事件风险。该研究主要复合终点事件为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建;关键二级终点事件为心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中。随访26个月后(中位数随访时间)结果显示,与基线相比,他汀类药物单药组患者LDL-C水平无明显变化,他汀类药物+依洛尤单抗联合治疗组患者LDL-C水平中位数为0.78 mmol/L(30 mg/dl),降幅绝对值1.46 mmol/L(56 mg/dl),降幅高达59%,且效果持续。研究结束时,单用他汀类药物组与联用PCSK9抑制剂组比较,主要复合终点事件发生率分别为11.3%与9.8%,联合治疗组降幅达15%;关键二级终点事件发生率分别为7.4%与5.9%,联合治疗组降幅达20%[16]。
 
  总 结
 
  PCSK9抑制剂可降低低密度脂蛋白的降解,从而改善胆固醇代谢,降低心血管疾病的风险。无论在基础研究和临床研究中,抑制PCSK9策略可减少TC、LDL-C、VLDL-C、TG和升高HDL,纠正高胆固醇血症。同时PCSK9抑制剂依洛尤单抗与他汀类药物联合可改善CVD高危患者心血管结局。未来仍需要开展进一步研究探索PCSK9抑制剂长期安全性及与他汀类药物心血管保护机制研究,助力临床医生更好应用这类药物。
 
  参考文献
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  10. S.W.Park, Y.A.Moon, J.D , et al. J.Biol.Chem.279(48)(2004)50630–50638.
  11. K.N.Maxwell, E.A.Fisher, J.L.Breslow , et al. Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.102(6)(2005)2069–2074.
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  专家简介
 
 
  张治,副主任医师、副教授、硕士生导师,上海交通大学附属第一人民医院心内科,上海交通大学心内科博士,美国weke forest university 博士后,美国心脏病协会会员,美国高血压协会会员。主持和参与4项国家自然然科学基金项目,多项市局级课题,发表SCI论文10余篇,多次参加国际性大会并发言。
 
  专业方向:高血压的准确测量和药物治疗,冠心病的药物和介入治疗,完成冠心病介入手术逾千例。心力衰竭的治疗和最新药物研究。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧


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