在过去的30年里，全球高血压患病人数翻了一番。尽管有多种高效的降血压药物，但只有1/4女性和1/5男性高血压患者达到治疗目标。虽然大多数高血压指南提倡联合药物治疗，但许多患者继续接受单药治疗，不良反应和依从性不佳是重要的临床问题。目前尚不清楚降压治疗的最佳选择是否因人而异，以及单独靶向血压治疗能否最大限度提高临床效益。临床医生和患者往往将连续血压测量的变化误解为疗效的体现，但其实正常血压变化引起的差异通常比某种降压药引起的差异大得多。高血压是否有个体化药物治疗的潜力？如果是，个体化治疗的获益是多少？最新发表于JAMA杂志的PHYSIC随机、双盲、重复交叉临床试验，旨在量化使用个体化药物策略来最大化降压药物疗效的潜力，假设可以将特定药物靶向于特定患者，以最大限度地发挥降压疗效，结果显示个体对降压治疗的反应有很大差异，存在异质性，其程度值得进一步研究。

 

研究方法

 

采用重复交叉设计，部分治疗在受试者中重复测试，以量化受试者内和受试者间对不同降压治疗的反应差异。特别是，在同一受试者中对相同治疗的重复测试将治疗效果与周期效果分开，可量化治疗反应的恒定性以及个体化治疗可实现的获益。

 

纳入标准包括：1）40-75岁；2）试验开始前5年内收缩压（SBP）在140-159 mmHg之间；3）入组时未接受药物治疗或使用降压单药治疗；4）愿意并能够在试验期间停止目前的降压治疗；5）书面知情同意。随后，只有当受试者在安慰剂磨合期期间没有服用任何降压药物，以及在随机受访时SBP在140-179 mmHg间、舒张压≤109 mm Hg时，才进行随机分组。排除标准包括：可能的继发性高血压、其他严重疾病、痛风、心血管疾病、肾衰竭、糖尿病或试验药物禁忌症。

 

所有受试者开始为期2周的磨合期。完成磨合期的受试者被随机分配到6个治疗期，给药顺序随机。所有受试者都接受1个疗程的：1）坎地沙坦16 mg（血管紧张素受体阻滞剂）、2）赖诺普利20mg（血管紧张素转换酶抑制剂）、3）氨氯地平10mg（钙通道阻滞剂）、4）氢氯噻嗪25mg（噻嗪）治疗。所有受试者平均分配到其中2种药物的第2个疗程。每个治疗周期为7至9周，第1周和第2周为半剂量，第3至9周为全剂量。每个治疗期间有1周的安慰剂洗脱期。在整个研究过程中每天向受试者提供1粒不透明胶囊。

 

受试者在磨合期和每个治疗期的最后24小时进行24小时动态血压监测。白天每20分钟测量一次，晚上每小时测量一次。登记持续时间至少为22小时，每小时至少进行2次测量，在10:00至20:00间共进行14次测量。主要结果是日间（10:00-20:00）动态SBP。

 

研究结果

 

研究共筛选了2017年2月20日至2020年5月25日期间的391例受试者。安慰剂磨合期后，280例受试者最终被随机分配接受共1680个预定治疗期治疗。最后一次受试者访视是在2021年6月11日。受试者流程见图1。

基线特征

 

主要分析集纳入270例受试者的1468个治疗周期（中位时长56天）。受试者平均年龄64岁，男女基本各半，平均高血压病程3年，62.1%的受试者使用过单药降压治疗，磨合期后平均SBP为154/89 mmHg。受试者基线特征见表1。

药物治疗对血压影响的变异性

 

选定的治疗剂量并不等效：服用氢氯噻嗪者血压高于服用其他药物者，服用氨氯地平者血压高于服用赖诺普利者，服用坎地沙坦者血压高于赖诺普利者（表2）。图2A中蓝线表示6组比较中每次达到血压的平均差异，黑线是剂量等效处。图2A显示受试者间平均血压的较大差异，以及个体SBP反应在不同治疗间的变异性。这些数据表明，平均而言，治疗间、受试者间、接受相同治疗的受试者间以及同一受试者不同治疗间，SBP变化很大。

个体化治疗潜力的证据

 

主要分析评估了使降压效果最大化的个体化治疗潜力，与假设个体间疗效无差异的模型相比，允许一种或多种药物比其他药物对个体更有效的模型更受青睐（P<0.001，表2）。假设拟合模型是真实的，使用单一药物治疗的个体化治疗将平均导致受试者的SBP比固定选择低4.4 mmHg。考虑到赖诺普利在选定剂量下是平均最有效的药物（表2），与赖诺普利相比，个体化治疗仍将产生3.1 mmHg的SBP改善。图2B说明了6种治疗比较的结果，并对坎地沙坦与赖诺普利和氨氯地平与氢氯噻嗪的对角线周围的数据点进行紧密分组，表明这2对药物的治疗反应具有恒定性。相比之下，其他4组比较数据集更分散，说明受试者个体间对治疗反应差异显著，以及选择某种药物获得更大疗效的相应潜力。

 

在一项补充分析中只对具有2个交叉的治疗对进行分析，研究了受试者在2个治疗间的第一次交叉时的疗效差异在重复交叉时预测相同差异的表现（图3和表2）。同样，没有证据表明坎地沙坦与赖诺普利或氨氯地平与氢氯噻嗪的比较具有个体化效应，但所有其他治疗对的第一次和第二次比较具有显著相关性。这种分析的性能较低，但较少依赖于模型，结果的相似性显示了研究发现的稳健性。为进一步降低模型依赖性，研究者还进行了非参数检验，并得到相似结果。

 

研究结论

 

这项研究数据为降压药物治疗的血压反应提供了实质异质性的证据。考虑到潜在获益的大小，应优先开展进一步研究来证实上述发现，测试联合抗高血压治疗的个体化潜力，并确定在常规临床实践中实现抗高血压治疗个体化的机制。

 

参考文献

Heterogeneity in Blood Pressure Response to 4 Antihypertensive Drugs: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 11;329（14）:1160-1169. doi: 10.1001/jama.2023.3322.