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强效ARB多重血管保护

作者:国际循环网   日期:2012/1/17 17:15:53

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高血压是一种血管性疾病,动脉硬化和动脉粥样硬化是高血压所导致最常见也是最重要的并发症,同时也是各类靶器官损害的发病基础。人们投入了大量的时间和精力以探讨动脉硬化和粥样硬化斑块的发病机理以及不同治疗药物的作用机制。在刚刚举办的2011年世界高血压联盟区域大会暨第13届国际高血压及相关疾病学术研讨会上,来自美国Wake Forest 大学医学院的Carlos M. Ferrario教授向我们介绍了新一代ARB类降压药在血管保护方面的最新研究进展,并由此引发了与会专家对强效ARB在心血管保护作用机制上的全新探索。

  高血压不可承受之重——持续血管损害
  高血压所导致的血管损害发病持续,并且与高血压本身的疾病进展相互促进,最终可能导致心血管疾病临床症状的出现。目前认为,这种病变是多种因素共同作用的结果,包括局部平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集,胶原、弹力纤维及蛋白多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生,再者是脂质积聚,主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。动脉硬化/粥样硬化可以改变血管分叉部位血流的剪切应力,使其他血管内皮结构和功能发生改变,并最终影响不同区域血管壁的基因表达。
  高血压患者的整个发病和进展过程都伴随着动脉硬化/粥样硬化的参与。同时,动脉硬化/粥样硬化所导致的局部血液动力学改变可降低内源性血管扩张物质一氧化氮(NO)水平、升高黏附分子表达、增高血管内皮对细胞和大分子浸润的易感性,从而促进高血压患者血管内皮及其功能的进一步损害,而内皮功能障碍则是高血压导致靶器官损害及其并发症发生的重要基本机制。
  综上,随着高血压病变的进展,血管损害从内膜损伤开始,逐渐导致全身尤其是重要动脉管壁的增厚变硬、失去弹性和管腔缩小,促进和加剧高血压病情的进展;最终还可由于不稳定斑块的形成和破裂,导致高度致凝血的物质暴露于血液中,从而引发急性动脉粥样硬化性血栓事件。
  强效ARB标本兼顾——降压同时保护血管
  ARB(血管紧张素II受体阻断剂)是目前最常用的高血压一线治疗药物之一。其作用原理主要是通过选择性阻断血管紧张素II-1型受体(AT1R),阻断了血管紧张素II(AngII)收缩血管、升高血压、兴奋交感神经等作用。作为多种指南和共识的推荐高血压用药,传统ARB在通常剂量范围内使用的降压疗效已十分明确。然而随着科学和研发技术的发展,我们逐渐发现,新一代的ARB在迅速平稳降压的同时,还具有一些额外的心血管保护作用。
  依循高血压的病生理机制,早在大动脉的粥样硬化发生之前,高血压即可促进周围小动脉系统发生硬化和阻力增加。非常难得的,一项VIOS研究在组织活检层面证实了新一代ARB奥美沙坦(傲坦??,Olmesartan Medoxomil)能够延缓甚至逆转小动脉硬化。VIOS研究是一项观察奥美沙坦对血管功能影响的研究,共纳入100例I期高血压患者随机接受奥美沙坦20 mg或者阿替洛尔50 mg治疗。2周后剂量加倍,4周时加用其他降压药物以达目标血压(<140/90 mm Hg),试验前后活检取两次臀部组织观察两组动脉形态的改变。动脉硬化的程度由阻力小动脉壁/腔比值表示,动脉硬化程度越高,动脉壁越厚,则壁/腔比值越大。结果显示,经1年治疗保持两组降压水平一致的情况下,阿替洛尔组阻力小动脉壁/腔比值治疗前后无明显改变(16.0% vs. 15.5%,P=NS)而奥美沙坦组壁/腔比值显著降低,恢复至正常对照水平(14.9% vs. 11.1%,P<0.01;对照11.0%)。这一研究证明了奥美沙坦能够延缓甚至逆转高血压所致的早期阻力小动脉硬化(图1)。


  同时,早在2007年的欧洲心脏病学会年会上就有研究报告显示出强效ARB类降压药在心血管方面有保护作用,提示其能预防和逆转动脉粥样硬化。这项多中心、双盲、随机研究(MORE研究)纳入了165例高血压伴心血管危险因素的患者,通过二维和三维颈部超声分别对比了新一代ARB奥美沙坦20 mg与交感神经抑制剂阿替洛尔50 mg对颈总动脉内膜中层厚度(IMT)和动脉粥样硬化斑块体积(PV)的影响。结果提示颈总动脉斑块体积越大,奥美沙坦的逆转斑块作用越明显。在确保两组血压水平相当的基础上,当基线PV≥中值(33.7 ml)时,奥美沙坦组PV在28、52和104周时均显著下降(P<0.005),且呈进行性降低;而阿替洛尔组PV却轻度增加。而当基线PV≥50 ml时,奥美沙坦治疗2年PV显著减少12.8%,显著优于阿替洛尔组(P=0.017)。奥美沙坦在此显示出了优异的逆转动脉粥样硬化的疗效,且这一疗效独立于降压之外(图2)。


  至2010年,Atsushi Hirohata等又公布了一项多中心、随机、前瞻性研究(OLIVUS研究),采用先进的血管内超声(IVUS)技术,纳入247例伴冠状动脉狭窄和高血压的稳定性心绞痛患者,随机分为奥美沙坦组(10~40 mg/d)和安慰剂(其他非ARB降压药)组,随访14个月,试验前后使用IVUS测定各组动脉粥样硬化的体积变化。结果显示,患者的临床特征和血压控制两组相当,而随访14月后的IVUS显示奥美沙坦组的TAV(总斑块体积)和PAV(斑块体积百分比)改变量有显著优势(安慰剂组 vs. 奥美沙坦组:TAV:5.4% vs. 0.6%;PAV:3.1% vs. -0.7%;所有P<0.05)。这一研究证实了新一代强效ARB奥美沙坦在冠状动脉中同样可以延缓甚至逆转粥样硬化斑块的进展。(图3)。


  这种强效ARB额外的血管内皮保护作用的机制,可能涉及氧化应激、内皮炎症、心血管重构、内皮损害、血栓形成等。Ferrario教授在曾经发表的高血压血脂假说中认为,血管壁AngII(血管紧张素II)表达的增加在动脉粥样硬化的开始阶段即有明确的作用。AngII可以刺激单核细胞迁移到血管内皮下膜,升高氧化的LDL颗粒水平,从而促进炎症反应,导致血管的肥大和纤维化,损害了内皮细胞功能;另外,在动物模型中,采用饮食诱导的血胆固醇过多可增强髓细胞的生成,通过增加预激活髓系炎症细胞,促进发生动脉粥样硬化。Ferrario教授认为,基于血管紧张素II降压机制的ARB类药物的抗炎作用可能是一个重要的作用机制,抑制血管紧张素II-1型受体(AT1R)越彻底,产生的延缓及抑制动脉硬化/粥样硬化和抗增殖作用越强,并且这种作用大部分独立于降压效应。新一代的ARB奥美沙坦降压同时干预血管损害,延缓甚至逆转动脉硬化/粥样硬化,将给高血压治疗带来更全面系统的血管及靶器官保护。
  新一代ARB带来多重血管保护
  尽管高血压和血管损害中的动脉粥样硬化都是心血管的独立危险因素,然而实际上在疾病的进展过程中,作用因子与作用途径的相互影响和制约共同促进疾病的发展。作为新一代具有更强降压疗效的新型ARB药物奥美沙坦,其迅速、平稳和有效的降压作用已毋庸置疑。而这个新一代ARB所具有的额外延缓甚至逆转动脉粥样硬化的独特益处,势必会给未来的高血压管理带来更系统全面的血管保护新视角。

版面编辑:沈会会  责任编辑:张衡



强效ARB高血压高血压治疗新进展

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