2018年注定不凡，“基因编辑婴儿”不仅令医学科学界哗然，更是触及人类伦理底线，为世人敲响警钟。反观在心血管疾病预防领域，一场没有硝烟的战争也正悄悄拉开帷幕。在刚经历了ASCEND等临床试验结果的质疑之后，阿司匹林又遭遇了前所未有的“新”挑战。近日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一篇社论提出，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防中应使用他汀替代阿司匹林。该观点一出，即激起千层浪！他汀调脂，阿司匹林抗栓，原本各司其职的两类药物，能相互替代？《国际循环》将为您从头梳理，力求理清其中逻辑，以供临床医师参考。
NEJM社论概要回顾
2018年10月，NEJM正式发表了阿司匹林用于糖尿病患者一级预防的ASCEND研究，并针对于此同期发表了社论文章《他汀后时代阿司匹林还能用于一级预防吗？》[1]。
该文对阿司匹林一级预防疗效的质疑主要基于最近新发表的3项临床试验：ASCEND、ARRIVE和ASPREE。作者认为，ASCEND研究中阿司匹林降低严重血管事件风险的同时增加严重出血风险；ARRIVE和ASPREE研究则均没有看到阿司匹林的血管获益。
相比之下，他汀一级预防试验结果令人满意，且不增加出血风险。
因此，作者认为ASCVD一级预防使用他汀替代阿司匹林是最佳且简单的策略。
仁者见仁，智者见智。关于这篇社论的逻辑和观点，下面就为大家梳理一下。
循证解读：阿司匹林一级预防研究证据到底可靠不可靠？
1、既往循证回顾：数据充分
众所周知，阿司匹林一级预防一直存在争议，但不是对疗效的争议，而是对适用人群的争议。目前全球已有超过30个国家/地区批准阿司匹林用于心脑血管事件的一级预防[2]，包括中国。多国批准必基于充分的循证证据，除2018年新发表的3项研究，既往关于阿司匹林一级预防的主要研究共有10项。其中，除AAA研究外，其他9项研究结果均显示应用阿司匹林进行一级预防可使ASCVD风险呈不同程度下降（表1）[3]。
表1. 阿司匹林用于ASCVD一级预防的临床试验汇总
抗栓治疗协作组（ATTC）对6项一级预防大型临床试验（包括BDT、PHS、HOT、TPT、PPP和WHS）的荟萃分析显示，阿司匹林使总的严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）风险降低12%，主要冠状动脉事件风险降低18%[4]。即使将不利于阿司匹林结果的AAA研究与上述ATTC荟萃分析合计后，其结果仍支持阿司匹林降低主要心血管事件终点事件风险11%[5]。正是基于以上循证，阿司匹林一级预防疗效得以确立，但同时强调应在心血管高危人群中使用。那么，新研究又是在怎样的人群中考验阿司匹林一级预防的疗效呢？
2、新研究解读：谨慎、全面、深入分析，中低危人群数据不能代表阿司匹林真实疗效
今天，包括生活方式在内的综合干预措施越来越完善，临床试验欲验证某种药物的阳性心血管结局已非易事。临床试验的开展涉及因素颇多，其结果分析需全面、深入。以2018年新发表的3项阿司匹林一级预防研究为例，不同视角或许能带来更多启示：
ASCEND研究
该试验证实，糖尿病患者应用阿司匹林进行一级预防可显著降低心血管风险12%（P=0.01）[6]。值得注意的是，入选的很多患者都是只有糖尿病、没有其他危险因素、血糖控制得很好的相对低危者；而且入选人群并没有筛选出血高危人群。而且，细究数据可知，该试验中阿司匹林增加的出血风险主要为胃肠道出血，并不增加致死致残性出血风险。这对于权衡获益风险非常重要，毕竟，相较于消化道出血，血栓性事件可能致死、致残，后果更为严重！即使是阿司匹林相关的消化道出血，临床上也完全可防可控，具体措施包括筛查出血高危人群、预防性应用质子泵抑制剂（PPI）等，临床医师大可不必“因噎废食”。
ARRIVE研究
在意向治疗（ITT）人群，阿司匹林未降低主要终点事件风险；但在符合方案（PP）人群，阿司匹林可显著降低心肌梗死风险达47%（P=0.0014）[7]。这提示良好的治疗依从性对于阿司匹林一级预防疗效的重要性。此外，该研究纳入人群的10年ASCVD风险较低（<10%），其结果并不能否认阿司匹林在高危人群中的疗效。
ASPREE研究
该研究发现，阿司匹林对于≥70岁以上健康老年人没有明显的心血管获益（HR=0.95，95%CI：0.83~1.08）[8-10]。需强调，入选患者定义为“健康老年人”，基线时无ASCVD、痴呆或残疾，其可能存在危险因素但相对较少，风险较低。在这样的老年人群中使用阿司匹林没有看到明显获益，其实在预料之中。
综上，以上新研究均是在中低危人群中探索阿司匹林一级预防的疗效和安全性，其结果与以往认知一致。这再次佐证，阿司匹林一级预防的获益者应为高危人群！从这个意义来看，新研究为阿司匹林一级预防的规范使用提供了非常重要的证据！仅以这3项研究为主要论据就否认阿司匹林一级预防的总体疗效，NEJM社论的观点有待进一步商榷。
他汀替代阿司匹林？“胆固醇学说”亦非万能
新版中国心血管病预防指南[11]明确提出，心血管病是多个危险因素共同作用的结果，心血管防治实践中孤立地控制单个危险因素是不够的。因此，心血管病防治需多管齐下，综合管理多个危险因素，包括生活方式干预、降压、调脂、控糖和抗血小板治疗等。在ASCVD的病理生理机制中，血小板聚集是血栓形成的关键步骤，抗血小板药物在ASCVD的防治中具有不可替代的重要作用。
“胆固醇学说”固然重要，但并不能解释ASCVD的所有病理生理机制。最近发表的CANTOS研究为“炎症假说”提供了力证，由于机制不同，这与“胆固醇学说”也是相互补充、而非替代的关系。他汀调脂有效，在ASCVD一级预防中具有重要地位，但其并不针对血小板聚集的环节进行干预，与抗血小板药物应为相辅相成、联合应用的关系。
此外，NEJM社论支持他汀替代阿司匹林的另一个理由是他汀不会导致出血风险增加。药物的副作用与其作用机理息息相关，阿司匹林的抗血小板机制决定了其出血风险增加，他汀不增加出血风险、但会导致其他副作用已广为人知。临床实践中，任何一种药物的使用均需充分评估获益风险。
用好阿司匹林，患者选择是关键
药物治疗获益与风险并存，所有一级预防用药都须谨慎为之。我国心血管病预防指南明确推荐阿司匹林用于ASCVD一级预防的适用人群包括[11]：
01、10年ASCVD风险≥10%；
02、糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少1项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁发病史）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）；
03、高血压患者，血压控制良好（<150/90 mm Hg），伴有以下3项危险因素中的至少2项：吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、男性≥45岁或女性≥55岁；
04、慢性肾脏疾病患者，估算肾小球滤过率（eGFR）30~45 ml/min·1.73 m2；
05、不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中的至少4项：吸烟，男性≥45岁或女性≥55岁，早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁发病史），肥胖[体质指数（BMI）≥28 kg/m2]，血脂异常。
世上本无神药，更无万能药，唯合理用药是正道！他汀取代阿司匹林用于ASCVD一级预防？NEJM社论的确提出了一个新颖的观点，但其临床实践的合理性还有待进一步证实！
参考文献：
1. N Engl J Med. 2018; 379(16): 1572-1574.
2. Circulation. 2006; 37: 1583-1633.
3. 中华内科杂志. 2017; 56(1): 68-80.
4. Lancet. 2009; 373(9678): 1849-1860.
5. 阿司匹林临床手册. 2009第二版(医师版).
6. N Engl J Med. 2018 Aug 26. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988
7. Lancet. 2018 Aug 26. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X
8. N Engl J Med. 2018; 379: 1499-1508.
9. N Engl J Med. 2018; 379: 1509-1518.
10. N Engl J Med. 2018; 379: 1519-1528.
11. 中华心血管病杂志. 2018; 46(1): 10-25.
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