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ACC.20丨从POPULAR TAVI cohort B 看TAVI患者抗凝策略

作者:国际循环网   日期:2020/4/23 11:10:00

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根据目前指南推荐,TAVI患者合并心房颤动时,建议采用口服抗凝(OAC)治疗减少脑卒中及血栓栓塞事件。

  叶蕴青 吴永健
  中国医学科学院阜外医院
 
  编者按:根据目前指南推荐,TAVI患者合并心房颤动时,建议采用口服抗凝(OAC)治疗减少脑卒中及血栓栓塞事件。既往观察性研究结果,提示在OCA基础上,加用抗血小板治疗可能可以减少血栓栓塞事件,但可能会增加出血的发生。但由于缺乏RCT研究,所以对于TAVI合并心房颤动患者的最佳抗栓策略目前仍然存在一定争议。
 
  POPULAR TAVI研究是一个前瞻性随机、对照、开放标签的多中心临床试验,旨在检验TAVI后单用阿司匹林或口服抗凝剂(OAC)治疗比联合氯吡格雷3个月,更安全,且不影响临床获益的假设。该研究分为Cohort A(阿司匹林单药治疗 vs. 阿司匹林+氯吡格雷3个月)和Cohort B(OAC单药治疗 vs. OAC+氯吡格雷3个月)。在此次第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会(ACC.20/WCC)上,由荷兰Nieuwegein St. Antonius医院的Vincent J Nijenhuis教授,代表POPULAR-TAVI研究组以及研究PI: Jurrien ten Berg教授发布了POPULAR TAVI cohort B的一年研究结果,该研究结果为有长期OAC适应证的TAVI患者的最佳抗栓策略提供了重要依据。
 
  研究背景
 
  经导管主动脉瓣植入术(TAVI)用于有症状的严重主动脉瓣狭窄患者,但手术并发症发生率仍然较高,尤其是出血及栓塞风险。根据最新的研究报道,TAVI术后1年内大出血/致死性出血发生率为3-15% ,卒中发生率为1-12%。心房颤动在TAVI患者中很常见,大约有30%的TAVI患者合并心房颤动 (AF),这些患者的血栓栓塞风险是明显增高的,是有长期口服维生素K拮抗剂(VKA)或直接作用口服抗凝剂抗凝治疗的适应证的。根据现行专家共识和指南,建议TAVI合并心房颤动患者单独使用VKA,或与小剂量阿司匹林或氯吡格雷联合使用。在OAC基础上增加抗血小板治疗目的是降低血栓栓塞并发症的风险,但对出血风险的发生和总体获益的评估目前还缺乏RCT研究来证实。
 
  研究假设
 
  对于有抗凝适应证的TAVI患者(包括心房颤动、二尖瓣机械瓣术后等),OAC单药治疗在出血事件发生率方面优于OAC+3个月氯吡格雷,在临床净获益复合终点(心血管死亡、卒中、心梗、非操作相关出血)、有效性复合终点(心血管死亡、缺血性卒中、心梗)方面, OAC单药治疗不劣于联用策略。
 
  研究设计
 
  这是一项研究者发起的、开放标签、随机对照、临床终点委员会(clinical endpoint committee,CEC)第三方盲法的临床研究。
 
  对于有长期OAC适应证的TAVI患者,在术前以1:1随机分配到OAC单药治疗组和OAC+3个月氯吡格雷组。
 
  研究的两个主要终点分别是12个月时发生的所有出血(根据VARC-2定义)和非操作相关的出血(因为非操作相关的出血是根据BARC4定义,所以大部分术后穿刺部位的出血都被判定为了非操作相关的)。
 
  研究设定了两个次要终点:次要终点1是临床净获益终点,是指包括心血管死亡,非操作相关出血,脑卒中(包括出血及缺血),心梗的复合终点。次要终点2是有效性终点,是指包括心血管死亡,缺血性脑卒中,心梗的复合终点。
 
  研究主要终点设定为优效性检验( power 80%, alpha 0.05 )。两个次要终点预设均为非劣效检验(non-inferiority margin: 7.5% )。
 
  随访时间为术后30天,6个月,12个月。
 
 
  研究结果
 
  研究一共由4个国家(荷兰、比利时、卢森堡、捷克共和国)的17家研究中心参与完成,最终纳入了313例患者,其中157例患者采用OAC-alone方案,156例患者采用OAC+3个月氯吡格雷方案。
 
  在157例单抗凝组里,有34例(21.7%)发生了出血事件,而在156例联用治疗组里,有54例(34.6%)发生了出血事件(RR=0.63;95%CI:0.43~0.90;P=0.01)。半数的出血都是发生在TAVI穿刺部位。
 
 
  非操作相关的出血,在单抗凝组和联用组发生率分别为34/157(21.7%)和53/156(34%)(RR=0.64;95%CI:0.44~0.92;P=0.015)。
 
 
  所以,对于研究主要终点,所有出血和非操作相关的出血,单抗凝组比联用治疗组显示出了优势。
 
  次要终点1:也就是临床净获益终点,是指包括心血管死亡,非操作相关出血,脑卒中(包括出血及缺血),心梗的复合终点。在单抗凝组和联用组发生率分别为49/157(31.2%)和71/156(45.5%)(差值=-14.3 %;非劣效性95%CI:-25.0~-3.6; RR=0.69; 优势95%CI:0.51~0.92)。也就是说,对于临床净获益终点,单抗凝组也更优于联合治疗组。
 
 
  次要终点2:即有效性终点,包括心血管死亡、缺血性脑卒中、心梗的复合终点。在单抗凝组和联用组发生率分别为21/157(13.4%)和27/156(17.3%)(差值=-3.9%;  95%CI:for noninferiority, -11.9 ~4.0;RR=0.77; 优势95%CI:0.46~1.31) 。也就是说,在有效性复合性终点,单抗凝组非劣于联用组。
 
 
  研究结论
 
  在有长期口服抗凝适应证的TAVI患者中,与OAC+氯吡格雷治疗策略相比,单用OAC治疗,可以减少术后一个月、一年内的出血事件的发生(包括大出血、致死性出血、或致残性出血),同时不增加血栓事件。

  研究点评
 
  此次发表的POPULAR-TAVI cohort B是首个RCT比较有长期口服抗凝适应证的TAVI患者,单用OAC与OAC+氯吡格雷的安全性和有效性研究。研究结果和之前观察性研究的结果是一致的。
 
  本研究存在较大的局限性:
 
  1. 最重要的局限性是操作相关出血的定义,研究采用的BARC4标准,它代表严重出血,所以大部分术后穿刺部位的出血都被判定为了非操作相关的。
 
  2. 基线时未加入CHADS?及HAS-BLED评分,无法了解总体患者两组的血栓风险及出血风险情况。
 
  3. 研究入选从2013年开始,NCT注册于2014年,设计文章发表于2016年AHJ,所以,研究设计只关注到了缺血和出血事件。2016年以后,我们才有了对瓣叶血栓/亚临床小叶血栓的认识,本研究没有涉及瓣膜血栓等关键终点,是个遗憾。
 
  4. 研究中提到,这次数据只是一个初步分析的结果,两个试验组之间的次要结果没有经过多重比较校正,所以无法从这些结果中得出临床推断。
 
  5. 研究亚组分析显示,就主要终点而言,NOAC较VKA可能具有益处。但是,由于这不是研究预设,因此无法从这些分析中得出任何结论,也无权评估亚组之间的差异。
 
  专家简介
 
 
  叶蕴青,女, 34岁,MD,国家心血管病中心,中国医学科学院阜外医院主治医师。目前主要从事冠心病、心脏瓣膜病和心力衰竭专业,擅长危重心血管病患者急救及治疗,擅长复杂高危冠心病、经导管微创瓣膜手术(TAVR、主动脉瓣球囊扩张术、valveclamp)、结构心脏病左心耳封堵术的术前评估及围术期管理。是“中国经导管瓣膜病介入治疗(TVI)联盟”成员。“中国医师协会心力衰竭国际学院”特聘导师。科研上主要从事冠心病、老年心脏瓣膜病与心力衰竭的基础和临床研究,作为研究骨干参与“十一五国家科技支撑计划”—标准化临床指标对冠心病诊断价值的前瞻性研究、“十二五”—中国急性心肌梗死注册登记研究(CAMI)。作为研究主要执行人参与“十二五”—中国多中心老年瓣膜性心脏病住院患者前瞻队列研究(China-DVD研究)。作为子任务主要执行人参与“中国医学科学院医学与健康科技创新工程”—基于中国瓣膜性心脏病特点的经导管治疗新技术的研究。参与TAVR瓣膜、二尖瓣夹多项上市前研究。参与国际多项新型心力衰竭药物上市前研究。主持一项院所青年基金项目。获2017年度第十四届长城青年医师奖。

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



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