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血脂2010——老话题，新认识

作者: 赵水平日期:2011/2/24 10:39:26

他汀问世逾20年来，一系列大型临床试验及无数患者的临床应用数据见证了其为降低人类心血管疾病（CVD）风险所立下的卓越功勋，也奠定了他汀在CVD防治中的基石地位。过去的2010年，各国研究者就血脂干预的靶目标、他汀的心肾保护作用以及他汀的安全性进行了新的探索，为血脂和CVD治疗积累了新的证据。

新的干预靶目标的探索
降低TG未能获益更多——ACCORD血脂分支研究
备受关注的ACCORD试验血脂分支研究结果于2010年3月14日在美国心脏病学学会（ACC）2010年会上隆重公布。5518例有既往CVD病史或合并至少2项心血管（CV）危险因素的2型糖尿病患者随机分入辛伐他汀（20~40 mg）联合非诺贝特（160 mg）组（n=2765）或辛伐他汀加安慰剂组（n=2753）。随访4.7年，结果显示，非诺贝特治疗可显著降低甘油三酯（TG）水平，但未降低主要CV事件风险（图1）。这一结果不支持在大多数接受他汀治疗的2型糖尿病患者中常规联合应用贝特类药物。
他汀治疗基础上，HDL-C水平与CVD无显著相关性——JUPETER事后分析

    来自JUPITER试验的事后分析也显示，他汀治疗组（治疗后LDL-C中位值1.42 mmol/L）较安慰剂组（治疗后LDL-C中位值2.80 mmol/L）显著降低主要CV终点事件率达44%（P<0.0001）；然而他汀组患者基线和治疗后高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及载脂蛋白A-I（apo A-I）水平与CV风险均无相关性。将受试者HDL-C和apo A-I水平进行四分位分层后分析，安慰剂组基线（P=0.0039）和治疗后（P=0.0047）HDL-C水平均与CV风险呈负相关；而他汀治疗组基线（P=0.82）和治疗后（P=0.97）HDL-C水平与CV风险均无显著相关性。对apo A-I的分析显示结果相似，安慰剂组apo A-I水平与主要终点发生率呈强相关（基线P=0.0018，治疗后P=0.0012），但他汀组无显著相关（基线P=0.20，治疗后P=0.25）。
    此外，针对其他潜在的干预靶点而开发的新型调脂药物不断涌现。包括新型胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂Anacetrapib、甲状腺激素类似物Eprotirome、载脂蛋白B（apo B）合成抑制剂Mipomersen、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制剂Darapladib以及过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）激动剂等，尚处初步探索阶段。
    截至目前的证据尚未证明干预其他靶目标可进一步获得他汀降低LDL-C之外的益处。他汀治疗仍是CVD防治的基石。
他汀心肾保护的探索
    肾功能受损与CV风险及结局密切相关，2010年一项涵括21项研究的大规模荟萃分析进一步证实，估测肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿是全因死亡及CV死亡的独立预测因子。因此，评估他汀治疗对肾功能不全患者CV风险的影响具有重要意义。
降胆固醇治疗显著降低CKD患者的主要动脉粥样硬化事件——SHARP研究
    TNT-CKD亚组提示阿托伐他汀积极治疗显著降低冠心病合并慢性肾脏疾病（CKD）患者的CV事件。心肾保护研究（The Study of Heart and Renal Protection，SHARP）再次观察了这个特殊人群降胆固醇治疗的心血管获益情况。这是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入9438例慢性肾功能不全患者（需透析的患者3191例），随机分为2组，分别接受依折麦布10 mg联合辛伐他汀20 mg或安慰剂。近5年随访结果表明，他汀治疗显著降低了慢性肾功能不全患者的主要动脉粥样硬化事件发生率（图2）；但依折麦布10 mg联合辛伐他汀20 mg也未能延缓CKD向终末期肾病发展。

他汀对CKD患者肾功能的影响——PLANET研究
    2010年6月欧洲透析和移植大会上公布的PLANET研究对比了瑞舒伐他汀10~40 mg/d和阿托伐他汀（立普妥??）40~80 mg/d对进展性肾病（中度蛋白尿）合并/不合并糖尿病患者肾脏的影响。治疗52周后，阿托伐他汀组尿蛋白排泄显著减少，eGFR无显著变化；瑞舒伐他汀组尿蛋白排泄无明显变化，而eGFR显著下降。提示不同他汀制剂对肾脏的影响有可能存在一定差异。
    从TNT-CKD亚组分析，到2010年最新研究数据，均表明他汀治疗对肾功能受损患者有明显益处，可以安全地、并且也应该提倡将他汀治疗应用于这一高危人群。
他汀治疗安全性的探索
他汀肝脏安全性再获肯定——GREACE肝功能亚组分析
    肝酶升高是他汀类药物主要的不良反应之一，但大量研究及临床实践表明，这一不良反应发生率极低，不足以影响其临床应用。2010年发表于Lancet的GRACE研究肝功能亚组分析为他汀的肝脏安全性增添了新的证据。GRACE研究中437例冠心病合并轻中度肝功能异常（谷丙转氨酶「GPT」或谷草转氨酶「GOT」升高<3×正常上限「ULN」）的患者，随机接受阿托伐他汀10~80 mg或常规治疗。该组患者多为脂肪肝或酒精肝，代表了20%的临床病例。3年随访发现，他汀组GPT、GOT和γ-谷氨酰转肽酶水平均较基线显著降低（P<0.0001）；而无他汀治疗组肝酶水平逐渐升高（P分别为0.003、0.01和0.001）（图3）。
    基于这一研究结果，Lancet同期发表的述评中指出：他汀治疗引起的肝酶升高不是疾病；临床监测肝酶可能使众多需要他汀治疗的患者失去他汀治疗的机会，从而导致CV事件风险增加。

强化他汀治疗不会增加癌症风险——CTT荟萃分析
欧洲心脏病学学会（ESC）2010年会期间，胆固醇治疗研究者协作组（Cholesterol Treatment Trialists’Collaboration，CTT）公布了最新荟萃分析结果，21项安慰剂对照研究汇总后，发生癌症的相对危险度（RR）为1.00（95%CI：0.95~1.04）；5项强化剂量vs.常规剂量的研究汇总分析显示，即使强化他汀治疗亦不增加癌症风险（RR 1.00；95%CI：0.93~1.07）；总共26项研究汇总表明，他汀的癌症风险不随治疗时间延长而增加（RR 1.00；95%CI：0.96~1.04）。
小结
2010年他汀治疗领域继续不断涌现新的研究成果：在他汀降低LDL-C基础上降低TG、升高HDL-C的干预均未能进一步获益，LDL-C仍是干预的首要目标；继TNT-CKD亚组之后，SHARP研究再次证实了积极降胆固醇治疗在CKD人群的心血管获益；PLANET研究提示，不同他汀对肾脏功能的影响可能存在差异；他汀改善轻中度肝损患者的肝功能，并最终降低终点事件，肝脏安全性良好，处方他汀或许无需监测肝功能；他汀治疗不增加癌症风险，他汀剂量和疗程均与癌症发生率无相关性。
血脂2010精彩纷呈，老话题的全新探索引导血脂认知持续深入，推动他汀证据不断完善。

版面编辑：沈会会责任编辑:张衡