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[SCC2007]从各国心衰指南的问世谈该领域的若干进展 黄峻

作者:国际循环网   日期:2007/4/23 19:17:00

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近几年国外一些国家和地区相继颁布了慢性心力衰竭(CHF)新的指南或防治建议,主要有美国ACC/AHA心力衰竭诊治指南(2005年)、欧洲心力衰竭诊治指南(2006年)、加拿大(SSL)心力衰竭诊治指南(2006年),以及美国心力衰竭学会(HFSA)诊治指南(2006年)。这些指南引起了我国学者广泛的注意和兴趣。许多人提出了问题,为什么在这个时候要颁布新的CHF指南?对原来的指南进行全面修订的依据是什么?这些指南有什么临床意义?彼此之间有哪些异同?我们应该如何掌握和应用这些指南?

南京医科大学第一附属医院  黄峻

     近几年国外一些国家和地区相继颁布了慢性心力衰竭(CHF)新的指南或防治建议,主要有美国ACC/AHA心力衰竭诊治指南(2005年)、欧洲心力衰竭诊治指南(2006年)、加拿大(SSL)心力衰竭诊治指南(2006年),以及美国心力衰竭学会(HFSA)诊治指南(2006年)。这些指南引起了我国学者广泛的注意和兴趣。许多人提出了问题,为什么在这个时候要颁布新的CHF指南?对原来的指南进行全面修订的依据是什么?这些指南有什么临床意义?彼此之间有哪些异同?我们应该如何掌握和应用这些指南?

1、指南修订的必要性
      国外多数原来的指南颁布于本世纪初或上一世纪末,迄今已有5~8年。这些指南都曾发挥了良好的作用,成为临床医师与CHF作斗争的重要和有效的武器。但在这段时间里,CHF的研究无论在基础还是临床上,无论药物应用还是辅助性心脏器械的研制上,都取得了令人瞩目的进展。这些进展在相当程度上改变了我们对CHF传统的认识,改变了我们对用于CHF防治的药物和器械疗效的评价,已有循证医学的新证据表明,调整和改变CHF的诊断和治疗方案,有可能改善CHF的预后,这是科学的进步,也是患者的福音。这种进步呼唤新的指南应运而生。

2、指南修订的根据——基础研究的新进展
      基础研究可以醛固酮受体拮抗剂(Ald-A)作为例子。大量研究表明醛固酮(Ald)在心衰(HF)发生和发展中起着重要作用,Ald促进心肌、血管纤维化和器官重构,激活交感神经系统,抑制副交感神经系统,并导致压力感受器功能障碍,还使钾镁丢失,水钠潴留,引起容量负荷增加和电解质紊乱。Ald主要在肝脏灭活,首过效应后灭活85%;HF时肝功能减退,使其灭活减少,从而在体内蓄积,其量增加可达正常水平的4~5倍。研究还表明,HF时常用的一些药物并不能减轻或消除Ald的不良作用。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可抑制血管紧张素(Ang)Ⅰ转变为AngⅡ,但AngⅡ仍可经旁道、非ACE途径(例如胃促胰酶、组织蛋白酶)生成,AngⅡ水平并未降低(AngⅡ的逃逸现象),Ald仍可大量生成。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)也不能阻断Ald的合成,因为研究表明,AngⅡ可转变为Ang2~8(Ⅲ),循此途径Ald仍产生并发挥作用。Ald是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的“下游”产物,只要Ald继续大量产生,在CHF发生机制中起着重要作用的RAAS激活状态,就没有受到遏制,就继续发挥不良影响。因此,Ald-A的应用及其在防治CHF中的价值就日益显示出来,并受到重视和广泛认可。

3、指南修订的根据——临床研究的进展
      临床研究仍可以Ald-A作为例子。在原来的各国(或地区)指南中,Ald-A仅列为可能有效的治疗CHF药物,这是因为当时循环医学证据还很缺乏,在此之前Ald-A用于CHF治疗的大型随机对照临床试验仅有RALE研究(1999年)。该研究入选1663例心功能Ⅲ级(70.5%)或Ⅳ级(29.5%)、LVEF<35%的HF患者,在常规抗HF治疗基础上分为螺内酯(25mg/d)组和安慰剂组,随访平均约2年。结果表明,不论患者HF病因如何,螺内酯显著改善重度HF患者的生存状况。还证实,产生这一有益作用的螺内酯剂量并不会出现可察觉的利尿作用,亦即螺内酯对重度HF的良好效益与其具有的利尿作用无关,而是药物自身的作用,可能通过拮抗Ald受体,从而抑制RAAS而产生的。该研究还发现,接受β受体阻滞剂(β-B)的亚组人群(约占总数的11%),死亡率降低尤为显著。
      不过,RALE研究并未回答螺内酯用于NYHAⅡ级或无症状性左室功能不全者是否也会有益?而且,该研究样本量并不大,观察和随访的时间不够长,其结果尚未得到其他同类研究证实。故在当时肯定以螺内酯为代表的Ald-A这一类药物能显著改善CHF患者预后的证据,从循证医学角度来评估,尚达不到A级水平;未将其列为对CHF治疗肯定有效的药物是可以理解的,也是正确的。
尔后的研究增加了证据的力度。这一证据来自EPHUSES研究(2003年)。该研究入选6632例心肌梗死后LVEF显著降低伴HF(或糖尿病)的患者。在抗HF常规治疗基础上,分为依普利酮组(25~50mg/d)或安慰剂组。依普利酮是一种新型Ald-A,较之螺内酯,其安全性更佳,且不会增加男性乳房发育。结果表明,依普利酮可显著减少HF患者的死亡和因HF住院率约15%,对LVEF<30%的患者这一有益作用尤为显著。
      EPHUSES研究入选的患者状况大致与RALE研究相似,采用同一类药物,治疗方案基本一致,而样本量更大。两项研究的结果相同,均肯定了Ald-A对于重度CHF患者改善预后的疗效。这就使Ald-A这一类药物对CHF有益的证据水平提升到A级或至少接近A级。此时,在新的指南中将Ald-A列为治疗CHF有效的药物是顺理成章的事情。

4、指南修订的根据——循证医学产生新的证据
      ARB是各国(或地区)新的指南中给予更积极和肯定评价的又一个防治CHF的药物。在原来的一些指南中,ARB也归为可能有效的药物。这一评价是建立在当时的循证医学证据(ELITEⅡ试验和Val+HeFT试验)的基础上。ELITE试验(1999年和2000年)比较了ARB洛沙坦(12.5~50mg/d)和ACEI卡托普利(12.5~50mg/d tid)对≥60岁、有症状的HF患者的疗效。共入选3152例。研究的主要终点总死亡率两组并无差异(17.7%比15.9%,P=0.16);猝死和心跳骤停复苏的发生率两组亦无差异(9.0%比7.3%,P=0.08)。这一研究并未证实ARB优于ACEI,是一个中性的结果。Val-HeFT试验(2001年)结果稍有不同。该研究入选5010例,患者LVEF<40%,心功能Ⅱ~Ⅳ级伴左室扩大。在常规治疗(包括ACEI)基础上,分为缬沙坦组(40mg bid×2周,增至160mg bid的目标剂量)和安慰剂组。主要终点总死亡率两组相似,也是中性的,但二级终点病死率和心血管事件发生率的复合终点,缬沙坦组显著降低(P=0.009);此外,心功能状况、HF体征和症状以及生活质量等亦以缬沙坦组占优(P<0.001)。亚组分析表明,对于未用ACEI或β-B患者,或两者仅用其一者,缬沙坦可产生显著有益影响。正是Val-HeFT的有益结果,在当时的指南中将ARB列为可替代ACEI用于不耐受ACEI患者的一类药物,亦即非一线的主要使用药物。
      这一状况在CHARM试验2003年颁布主要结果后有所改变。CHARM试验为ARB应用于CHF增添了新的更有力的证据。该试验分为3项分支研究:①替代组,入选不能耐受ACEI的患者;②合用组,在常规治疗(包括ACEI)基础上加用ARB(坎地沙坦);③保持组,入选LVEF>40%的患者,此外还对所有应用ARB患者作分析(全体研究组)。结果表明,ARB可以替代ACEI用作一线药物(CHARM替代组结果);ARB与ACEI合用对患者有益(CHARM合用组结果);ARB对LVEF>40%患者有益,亦即无论LVEF正常与否,ARB的应用均有益(CHARM保持组结果);CHF患者应用ARB对改善预后有益(CHARM全体组的结果)。
      因此,一些新的CHF指南给予ARB类药物更为肯定的评价,更积极地推荐应用。在充分肯定ACEI是治疗CHF基石的同时,建议不耐受ACEI的有症状HF患者,ARB可代替ACEI使用,以降低死亡率和并发症(Ⅰ类、B级);认为ARB和ACEI对于CHF的死亡率和发病率降低具有相类似的有益效果(Ⅱa类、B级);对于有HF或左室功能不全的急性心肌梗死患者,ARB和ACEI有类似或相同的降低死亡率效果(Ⅰ类、B级)。

5、指南修订的根据——技术的进步
      自动除颤复律器(ICD)和心脏再同步化治疗(CRT)的应用是技术进步的结果。
CHF患者应用ICD,国外原先的一些指南中曾作一般性推荐,而在中国的指南中则根据中国的国情仅简单提及;至于CRT,则原先的国内外指南均未充分肯定其价值。近几年的临床研究改变了上述的认识,并将这两种器械性治疗列为肯定有效的治疗,写入新的指南中。
ICD代替抗心律失常药物用于CHF伴心脏性猝死(SCD)危险的患者,已有许多临床研究,例如评价ICD一级预防效果的有MADIT、BEFINITE DCM、CABG-Patch、PRO-ICD、MUSTT、BEST-ICD、MADIT-Ⅱ、DINAMIT和SCD-HeFT研究等;评估ICD二级预防效果的有AVID、CIDS等研究。这些研究虽样本量不大,但荟萃分析仍充分肯定了ICD的有益作用。
      CRT的临床试验中非对照的小型研究有Insync、MUSTIC、Alonso等;对照研究有MIRACLE、PATH-CHF、Ventak、CHF/Contak CD、Vigor-CHF等,此外还有新近颁布结果的COMPANION和CARE-HF研究。COMPANION研究证实CRT或CRT+ICD(CRT-D)较之单用理想的内科治疗方案,可降低死亡率和各种原因的住院率,降低心源性死亡,并改善总的生存率和运动能力。CARE-HF研究证实CRT较之单纯药物治疗,降低全因死亡率或主要心血管原因住院的复合终点达37%;降低全因死亡率达36%,且以上疗效在所有预先确定的亚组分析中均存在一致性。心脏状况恶化所致的死亡和猝死均下降,提示心脏功能改善给患者带来的益处。据Abraham研究(2002年),具有适应证的患者应用CRT治疗,约2/3可获有益效果。

6、关于中国CHF指南的修订
      《中国慢性收缩性心力衰竭防治建议》发表于2001年,大体上与国外主要的指南同期产生。中国的指南中吸取了许多国外指南的精华,又具有一定的中国特色,受到国内医师的欢迎,并发挥了良好的

版面编辑:国际循环


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