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[ESC2014]PCSK9抑制剂 Alirocumab开启他汀后时代

作者:国际循环网   日期:2014/9/5 11:36:58

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前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。研究表明,PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体(LDLR),影响肝脏从血浆中高效消除LDL,进而升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

  首都医科大学附属北京安贞医院    周玉杰  马茜

  前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)基因是近几年新发现的与血脂代谢密切相关的基因位点。研究表明,PCSK9主要通过降解低密度脂蛋白受体(LDLR),影响肝脏从血浆中高效消除LDL,进而升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。人群流行病学资料显示,PCSK9基因突变与血胆固醇水平相关。PCSK9可发生两种突变:功能获得型和功能缺失型,功能获得型通过增加PCSK9表达升高血浆胆固醇水平,可导致严重高胆固醇血症和早发冠状动脉粥样硬化性心脏病;而功能缺失型与低血胆固醇水平有关。

  Alirocumab是一种新型PCSK9抑制剂,在2014欧洲心脏病学学会(ESC)年会上,研究者公布了ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ以及ODYSSEY COMBO等多项研究,ODYSSEY系列研究结果表明:Alirocumab能显著降低患者的LDL-C水平,其中包括那些正在接受最大耐受量他汀治疗但LDL-C仍未达标的杂合子家族性高胆固醇血症(FH)患者和心血管事件高危患者。

  ESC 发言人Michel Bertrand教授谈到,“正如1994年4S研究确立了他汀的调脂地位,以上四项研究无疑是阐明Alirocumab有效性及安全性的里程碑式研究。”

  一、ODYSSEY Long-Term研究

  为评价Alirocumab的有效性和安全性,本研究纳入2341例FH患者或心血管事件高危患者,这些患者均已接受最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C水平仍未达标。将患者以2:1比例随机分配到Alirocumab组(n=1553,Alirocumab 150 mg/2 w)或安慰剂组(n=788)。随访24周结果表明,Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低61.0%,安慰剂组则升高0.8%(P<0.0001);其中Alirocumab组79%的患者LDL-C降至1.8 mmol/L(70 mg/dl)以下,显著优于安慰剂组(8%,P<0.0001)。该研究还评估了65周时的主要心血管事件,Alirocumab组主要心血管事件绝对发生率为1.4%,安慰剂组为3.0%,相对风险下降54%(HR 0.46,95%CI:0.26~0.82;P<0.01)。

  二、ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ研究

  本研究纳入杂合子FH患者735例,均接受最大耐受剂量他汀治疗及其他降脂治疗但LDL-C水平未达标。将这些患者2:1随机分配到Alirocumab组(75 mg/2 w)或安慰剂组。随访24周结果显示,Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低近49%,70%以上的患者LDL-C达标,显著优于安慰剂组(P<0.0001)。

  三、ODYSSEY COMBO Ⅱ研究

  本研究纳入心血管事件高危患者720例,患者均已接受最大耐受剂量他汀,LDL-C水平仍未达标。将这些患者2:1随机分配到Alirocumab组(n=479,75 mg/2 w)或依折麦布组)(n=241,10 mg/d)。随访24周结果显示,Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低50.6%,77%患者LDL-C达标;依折麦布组患者降低20.7%,45%患者LDL-C达标(P<0.0001)。

  以上四项研究中,与对照组相比,Alirocumab的不良事件发生率无统计学差异。

  ODYSSEY OUTCOMES研究仍在继续,预期纳入18000例急性冠状动脉综合征患者,比较最佳药物治疗或最佳药物治疗+Alirocumab的有效性和安全性,随访时间长达64个月,全部结果将于2018年公布。

  Christopher Cannon博士(ODYSSEY COMBO研究牵头者)在新闻发布会上谈到,“ODYSSEY 系列研究证实 Alirocumab 确实能降低居高不下的LDL-C水平。虽然LDL-C是心血管领域研究最好的替代终点之一,但最终我们还是要看Alirocumab等PCSK9抑制剂在降低心血管事件方面的表现。”

版面编辑:张楠  责任编辑:侯丹丹


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