ADVANCE研究是一项有关降压治疗的2×2析因试验，其结果显示培哚普利与吲达帕胺联用可使2型糖尿病患者的全因死亡率、心血管死亡及血管事件发生率分别降低14%、18%和9%。该研究是ADVANCE研究的后续随访结果，旨在确定上述获益是否具有持续性。研究入选ADVAVCE研究中培哚普利-吲达帕胺及安慰剂组中的幸存者进行后续随访。主要终点是全因死亡率及主要心血管事件（心肌梗死、卒中及心血管死亡）。根据之前随机化分组对吲哚普利-吲达帕胺对预设终点的影响进行对比分析。

　　本届ESC大会上，澳大利亚乔治健康研究院John Chalmers教授代表研究组成员公布了ADVANCE ON血压组研究结果。该研究对ADVANCE研究基线时入选的11 140例患者中的8494例患者进行了中位5.9年的后续随访。该受试人群的基线特征与总人群的基线特征相似。在随机试验结束后首次随访时，两组患者的血压差异消失。与对照组相比，干预组降低全因死亡及心血管死亡的作用可持续至随访结束时，HR分别为0.91（95%CI：0.84~0.99，P=0.03）和0.88（95%CI：0.77~0.99，P=0.04），只是作用有所减弱而已；但随访结束时，干预组降低大血管事件的作用变得不再显著（HR=0.92，95%CI：0.85~1.00，P=0.06）。

　　上述结果强调了在糖尿病患者中积极降压治疗对最大限度地改善生存率和实现心血管心血管保护具有短期及长期重要性。

　　点评

　　瑞典卡罗琳斯卡医学院Lars Ryden教授

　　大多数2型糖尿病患者伴有高血压，血压增高对患者预后有严重影响。根据ADVANCE研究等多项临床试验证据，2013版欧洲指南有关糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病的管理强烈推荐2型糖尿病患者的血压应降至140/85 mm Hg以下。

　　ADVANCE ON研究是ADVANCE研究的后续6年随访研究，共计对受试者进行了长达十年的长期随访，探讨了血压增高的2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，培哚普利-吲达帕胺的长期效果。ADVANCE研究结果显示，与安慰剂组相比，干预组的总死亡率、心血管死亡率及肾脏事件发生率可分别降低14%、18%和21%。尽管患者被入选时血压控制得已经非常好（平均血压为145/81 mm Hg），但研究结束时干预组还是具有长期获益，收缩压及舒张压可分别降低5.6 mm Hg和2.2 mm Hg。ADVANCE ON研究结束时，5131例患者完成随访。两组患者的血压水平几乎相当，分别为137/74 mm Hg和138/75 mm Hg。研究者总结认为，与安慰剂相比，培哚普利-吲达帕胺具有显著降低全因死亡的长期获益，只是随着时间的推移作用有所减弱而已。分析认为，上述获益在很大程度上与最初的ADVANCE研究中降压效应的结转效应有关。研究者对其他降压试验的荟萃分析结果也支持了该研究结果。

　　通常，事后随访研究都存在潜在混杂因素。该研究仅完成了对整体研究人群11 140例患者中的5131例患者的随访，有人可能会质疑该研究是否具有代表性。ADVANCE ON研究随访的是那些ADVANCE研究中的生存者，并非所有中心都参与，因此有人会怀疑参与ADVANCE ON研究的研究者只是来自一些对该研究特别有兴趣的医生所在的中心。这就可能会导致阳性混杂选择偏倚，会影响研究结果。此外，与ADVANCE研究相比，ADVANCE ON研究的血压治疗可能存在差异。最初接受培哚普利-吲达帕胺治疗的患者中仅有不足10%的患者在ADVANCE ON研究中仍坚持原来的治疗方案，很多患者甚至暂时没有应用任何降压药物治疗，有些则没有应用RAS系统阻滞剂。这可能也是影响最终结果的另一个混杂因素。还有一个非常重要的问题，那就是ADVANCE研究还涉及了降糖治疗。众所周知，在长期随访期间，降糖治疗具有改善心血管获益的效应。因此，研究者进行了交互分析，但并未发现相关的异质性。

　　研究提出的随机降压治疗结束后仍具有持续获益的结论是有道理的。正如研究者所指出的那样，其最大的可能是来源于ADVANCE研究中降压治疗的结转效应。这提示，降压治疗本身是非常重要的，与既往观察性研究结果一致，降压本身要比降压药物的选择重要得多。为充分证实这一点，研究对其他相关临床试验进行了荟萃分析，结果提示，后续随访阶段降压干预组确实可小幅但明确地降低患者的终点事件。但是鉴于荟萃分析所入选的研究之间存在异质性，随访时间、应用药物及降压幅度都所有不同，故荟萃分析的结论还是值得怀疑。此外，研究者还探讨了降压治疗具有长期获益的可能原因，并认为其原因可能与培哚普利-吲达帕胺治疗对内皮功能具有长期持久益处、可改变血管床和（或）心脏的结构有关。但这仅仅是推测而已，ADVANCE及ADVANCE ON研究均未就此进行深入研究。

　　ADVANCE ON研究结果具有非常重要的意义。我们需要证实血压控制的长期获益。2012-2013年在欧洲24个国家开展的观察性研究EUROASPIRE-Ⅳ试验入选大约3200例伴有已知或新发糖尿病患者，就这一问题进行了探讨。受试者中有很大一部分患者的收缩压从来没有达标过（<140 mm Hg），分别有10%及5%的患者收缩压高于160 mm Hg和170 mm Hg。鉴于ADVANCE研究中血压的小幅下降即可长期显著降低2型糖尿病患者的死亡率，对糖尿病患者的管理而言，我们应将更多注意力放在适当降压上。