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AHA热评丨余再新教授解读ARCHES-2研究中期结果:ARO-ANG3降脂效果显著,有望用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病

作者:国际循环网   日期:2022/11/16 18:00:47

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2022年11月7日,美国心脏协会科学年会(AHA 2022)公布了正在进行的ARCHES-2研究,中期结果显示靶向肝细胞血管生成素样蛋白3(ANGPLT3)mRNA的siRNA制剂ARO-ANG3能够大幅降低混合性血脂异常患者的甘油三酯(TG)水平,同时有效降低包括低密度脂蛋白-C(LDL-C)在内的致动脉粥样硬化脂蛋白水平。对此研究,中南大学湘雅医院余再新教授为我们分享了他的观点,请随小编一起来看看吧。

梁本辉  余再新
 
中南大学湘雅医院心内科
 
编者按
 
2022年11月7日,美国心脏协会科学年会(AHA 2022)公布了正在进行的ARCHES-2研究,中期结果显示靶向肝细胞血管生成素样蛋白3(ANGPLT3)mRNA的siRNA制剂ARO-ANG3能够大幅降低混合性血脂异常患者的甘油三酯(TG)水平,同时有效降低包括低密度脂蛋白-C(LDL-C)在内的致动脉粥样硬化脂蛋白水平。对此研究,中南大学湘雅医院余再新教授为我们分享了他的观点,请随小编一起来看看吧。
 
 
 
ARCHES-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验,纳入已接受最佳的他汀治疗、空腹TG水平介于150~499mg/dL、LDL-C≥70mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)≥100mg/dL的成年患者,将受试者按照3:1的比例随机分配,分别在第1天和第12周时给予ARO-ANG3 50mg、100mg、200mg或安慰剂的皮下注射。对于肝脏脂肪变性的受试者,通过磁共振成像衍生质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)在基线和第24周时评估其肝脏脂肪。主要研究终点是24周时受试者空腹TG水平相比基线的百分比变化,次要终点包括ANGPLT3、non-HDL-C、载脂蛋白B(ApoB)、LDL-C、残余胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和肝脏脂肪分数相比基线的百分比变化等。
 
该研究目前共招募了203名受试者,平均年龄约60岁,女性占46%,白人占96%,基线水平中位TG介于219.9~234.1mg/dL,平均non-HDL-C介于138.6~151.5mg/dL,平均LDL-C 介于102.5~112.8mg/dL,平均ApoB介于94.9~106.8mg/dL,各项参数在4组间基本达到均一。在第16周时,ARO-ANG3呈剂量依赖性降低最高达71%的ANGPLT3,53%~59%的TG(图1),22%~32%的LDL-C,28%~36%的non-HDL-C,13%~22%的载脂蛋白B(ApoB)和40%~47%的残余胆固醇(图2)。相比之下,安慰剂组受试者上述分子水平较基线有所升高。此外,ARO-ANG3也降低了17%~31%的HDL-C。在患有肝脏脂肪变性的受试者中,ARO-ANG3治疗组受试者24周时中位肝脏脂肪分数较基线下降16%~28%,而安慰剂组则下降6%(图3)。未报告长期的肝酶升高。
 
由于ARCHES-2仍在进行中,药物安全性数据并未被分配到各组。在用药24周的135名受试者中,最常见的不良事件包括新冠肺炎(11%)、尿路感染(8%)、头痛(6%)、上呼吸道感染(6%)和注射部位疼痛(5%)。
 
图1. 16周时受试者ANGPLT3、TG水平相比基线变化的百分比
 
图2. 16周时受试者LDL-C、Non-HDL-C和残余胆固醇水平相比基线变化的百分比
 
图3. 24周时患有肝脏脂肪变性的受试者的肝脏脂肪分数相比基线变化的百分比
 
血脂异常是心血管疾病的关键危险因素。即使接受目前指南推荐的降脂疗法(包括PCSK9抑制剂),患者仍存在残余心血管风险。ANGPTL3是降脂治疗领域的新兴靶点,通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶等调控脂质代谢。ANGPTL3突变和功能丧失的人群TG 和LDL-C水平都显著降低,并且伴有冠心病风险下降。ARO-ANG3作为该分子的siRNA制剂已完成Ⅰ期临床试验,ARCHES-2是针对混合性血脂异常患者的IIb期临床试验,同时开展的还有针对纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者的II期临床试验。
 
ARCHES-2中期结果已显示出ARO-ANG3的出色疗效。与I期临床试验结果一致,除大幅降低TG和non-HDL-C外,ARO-ANG3呈剂量依赖性有效降低了LDL-C和ApoB。ARO-ANG3表现出持久的作用时间,第一次给药的3个月内能维持稳定的降脂效果,并且在重复给药后进一步降低了受试者的血脂水平。作为靶向肝细胞的降脂药,应当关注ARO-ANG3对肝功能与肝脏脂肪的潜在影响。结果显示ARO-ANG3呈剂量依赖性降低受试者肝脏脂肪分数达28%,并且没有报告长期肝酶升高。在安全性方面,目前给予ARO-ANG3或安慰剂出现的不良反应和合并症符合研究者预期,出现39例与干预相关的不良反应。研究报告了1例死亡,但考虑与干预措施无关。由于该方面数据未分配到各组,尚不清楚ARO-ANG3与安慰剂的差别。
 
靶向ANGPTL3的降脂药物还包括全人源单克隆抗体Evinacumab和反义寡核苷酸药物Vupanorsen。Evinacumab已在难治性高胆固醇血症和HoFH患者中展现出显著的降脂疗效,LDL-C降幅可达40~50%,患者耐受性良好。ARO-ANG3降低LDL-C的作用不及Evinacumab,但具有长效性,有利于提高患者的依从性。此外,ARO-ANG3对混合性血脂异常也显示出独特的作用。相比Vupanorsen,ARO-ANG3在降低LDL-C与ApoB的疗效、作用持续时间、用药安全性等方面均表现出极大的优势。
 
本研究具有一定局限性,如种族多样性不足、各组样本量相对不足和缺乏亚组分析,限制了ARO-ANG3作用的代表性。
 
总而言之,ARCHES-2研究的中期结果表明ARO-ANG3能够有效降低混合性血脂异常患者血清中的TG、LDL-C、non-HDL-C、ApoB等脂质及脂蛋白水平,显示出ARO-ANG3治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在价值,但仍需进一步评估其对心血管事件的影响。
 
END
 
 
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版面编辑:张雪  责任编辑:刘超颖


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