血栓病论坛 坛主 吴士尧 郭新贵
    随着经济、教育和水平明显提高，公共卫生事业不断发展，人类社会先后步入老龄化。国外多项流行病学调查显示随年龄增长，心房颤动（AF）发病率明显升高。
    AF可增加卒中、痴呆和心力衰竭的发生风险，使总死亡率增加40%~90%。其中50~59岁AF患者的卒中危险是1.5%，而80~89岁是23.5%。
华法林抗凝治疗
    多项随机临床试验皆已证实华法林抗凝治疗能降低AF患者卒中的危险，是预防AF患者发生卒中的标准治疗。华法林抗凝优点在于可用INR评价抗凝强度，少次漏服通常不会产生临床问题，并有多种拮抗剂；但起效缓慢、剂量反应难于预测、治疗剂量范围窄、药物之间以及药物和食物相互反应复杂、监测麻烦及可逆性差等限制了其临床应用。值得注意的是，老龄患者既是卒中也是出血的高危人群。对正接受华法林抗凝治疗的患者，颅内出血的后果严重。目前多用CHADS2评分作AF卒中危险分层，ACC/AHA/ESC 2006年指南推荐，CHADS2评分0~1的低危患者可考虑使用阿司匹林（ASA）作抗栓治疗，而CHADS2评分≥1的中高危患者应使用华法林抗凝，并维持目标INR2.5~3.0。由于华法林治疗的限制，有研究提示，实际65%的AF患者未接受华法林治疗，只有15%的患者华法林治疗后INR达到目标值。
    目前研究多采用治疗窗内时间（TTR）即口服华法林期间达到目标INR的百分比来评价口服抗凝剂的疗效差异。ACTIVE系列试验比较了AF患者使用华法林、氯吡格雷加ASA与单用的卒中发生率，其年发生率分别是1.4%、2.4%和3.3%。ACTIVE-A试验提示，对应使用华法林但由于其他情况不能或不愿应用的AF患者，口服加氯吡格雷比单用减少卒中危险28%；ACTIVE-W试验则提示华法林比加氯吡格雷使AF患者卒中危险减少42%。TTR分析表明，TTR＜65%时，加氯吡格雷与华法林在卒中、心肌梗死、外周栓塞、血管性死亡累积风险上无差异（RR=0.93，P=0.61），TTR≥65%时上述风险才有差异（RR=2.14，P=0.0001）。ACTIVE-W试验数据提示，体现华法林治疗优越性的最低TTR阈值是≥58%。SPORTIF III和V的数据分析显示存在TTR越高（＜60%、60~75%、≥75%）则死亡、出血和卒中等发生率越低的现象。
新型口服抗凝剂
    由于华法林应用的种种限制与出血风险，新型口服抗凝剂相继问世。主要包括直接抑制Xa因子的Apixaban，Rivaxaban和直接凝血酶抑制剂Dabigatran Etexilate。和华法林相比，新型药物具有起效快、剂量恒定、不受食物影响、药物相互作用少、无须监测、半衰期短等优点。新近发表的RE-LY试验入选18 115例有1项以上危险因素的房颤患者，结果提示Dabigatran 110 mg BID预防卒中和外周栓塞疗效不亚于华法林（目标INR2.0～3.0），Dabigatran 150 mg BID则优于华法林。两种剂量的Dabigatran治疗总出血、严重出血、有生命危险的出血及颅内出血发生率均低于华法林，仅消化道出血有随剂量增加而增高的趋势。高龄、肾功能不全、卒中低风险（CHADS2评分为1）患者可考虑用低剂量Dabigatran，卒中高风险（CHADS2评分≥2）患者则应使用高剂量Dabigatran。
    目前，对于华法林剂量范围宽且INR稳定的患者，或是合并肝肾功能受损的患者，华法林仍然是合理有效的选择。此外，药物基因组学研究发现细胞色素P450 2C9基因型突变与华法林代谢降低相关，维生素K受体多形性监测可能有助于确定患者药物剂量的选择。小规模试验未发现快速检测CYP2C9和VKORC1指导下与凭临床经验调整华法林剂量对TTR影响的差异。目前尚未有证据支持在应用华法林之前常规检测CYP2C9和VKORC1，我们期待更多更大规模的随机临床试验证据。