2010年10月19日，FDA批准了达比加群用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的风险。该项批准基于一项多中心、主动控制的试验——长期抗凝治疗的随机评估（RE-LY），该试验患者被随机分配接受达比加群150 mg、达比加群110 mg或华法林治疗。达比加群为每日两次给药，华法林国际标准化比值（INR）达到2.0～3.0。分配接受华法林或达比加群采取非盲法，分配接受特定的达比加群剂量则采用双盲法。RE-LY是一项非劣性研究，排除主要终点（卒中或全身性栓塞）的风险比＞1.38的选项。
　　该研究结果见表1。两种剂量的达比加群均不劣于华法林，而达比加群150 mg bid明显优于华法林和达比加群110 mg bid。在大出血方面（出血导致血红蛋白降低≥2 g/dl或需输≥2个单位全血或浓缩细胞；关键部位或有症状的器官出血），达比加群110 mg bid优于华法林，而达比加群150 mg bid与华法林疗法相似。因此，150 mg与110 mg相比降低了卒中和全身性栓塞的风险，且没有造成出血率增高。如果单纯与华法林相比，两种剂量均被
　　视为安全有效，尽管非劣性研究发现，110 mg剂量在某些方面稍微逊色。考虑到两种剂量之间的明显差异，FDA的监管关键在于决定同时批准两种剂量还是只批准较高剂量。最终，只批准了较高剂量。
　　我们可能同时批准两种剂量是有一定原因的。首先，两种剂量均符合安全性和有效性的证据标准，较高剂量显示出明显的优效性，但是较低剂量的表现也不劣于标准抗凝治疗。其次，患者和医生看重能使治疗个体化的药物。对于担心出血甚于增加卒中风险的患者，低剂量更能符合其要求。此外，现在许多患者因为担心出血而拒绝使用华法林。不论110 mg的达比加群是否是个理性的选择，它对此类患者可能提供了一个有吸引力的选择——起码明显优于完全不接受治疗。
　　另一方面，对于大部分患者来说，非致命性颅外出血的临床意义明显低于卒中，采用较低剂量的患者更容易出现卒中，尤其是栓塞性卒中。因此，FDA审查团队力图在RE-LY中鉴定出接受达比加群110 mg的获益-风险比优于150 mg的患者人群。该分析集中在老年患者、肾功能损害的患者以及之前有过出血的患者。因为这类患者会暴露在较高浓度的达比加群下或具有较明显的出血倾向，或两者均有，使低剂量可能更具优势。
　　老年患者可能对此更感兴趣，因为房颤主要是一种老年性疾病，而且卒中和出血的风险会随着年龄的增长而增加。RE-LY试验中的患者40%在75岁或75岁以上（n=7238），达比加群150 mg bid组发生卒中或全身性栓塞的比率（1.4例/100患者-年）低于达比加群110 mg bid组（1.9例/100患者-年），然而发生大出血的比率升高（5.1 例 vs. 4.4 例/100患者-年）。如果卒中或全身性栓塞与大出血被视为同等危险，则这一比值显示两种剂量具有类似的获益-风险比。然而，大部分人都会认同，卒中和全身性栓塞的不可逆影响与非致命性出血相比具有更大的临床意义。相比于非致命性出血事件，任何获益-风险评估都会给予卒中和全身性栓塞更高的权重——认为高剂量对老年患者更有利。
　　由于达比加群主要由肾脏清除，肾功能受损的患者可能从较低剂量获益。RE-LY中排除了严重肾功能损害的患者，但我们研究了中度肾功能损害（肌酐清除率30 ～50 ml/min）的患者（n=3343），其达比加群的浓度是正常肾功能患者的2～3倍。在这一人群中，150 mg达比加群组卒中或全身性栓塞的比率（1.3例/100患者-年）大约是110 mg达比加群组的一半（2.4例/100患者-年），出血的比率则不高于110 mg达比加群组（5.3 vs. 5.7 大出血例数/100 患者-年）。因此，即使在暴露于相对较高浓度达比加群的患者中，150 mg的剂量仍具有优异的获益-风险比。
　　我们也考虑了之前曾发生出血事件有较高出血风险的患者。在RE-LY研究中，出现大出血事件的57%的患者要么重新用药，要么没有中断研究用药并继续采用了相同剂量。这类患者出现再次大出血的几率是相似的：在110 mg达比加群组、150 mg达比加群组和华法林组分别为16%、14%、12% 。这一发现尽管处于探索中，但也不支持在患者接受较高剂量发生出血时更换为较低剂量。
　　我们无法找到接受较低剂量达比加群能提高获益-风险比的人群，研究也明确显示，即使不是所有人，大部分患者也都应该接受较高剂量。对于严重肾功能损害的患者，我们将剂量降低为75 mg。大部分剂量的调整都与肾功能损害相关，这一调整基于药代动力学和药效学模型，而非疗效和安全性数据。
　　众所周知，华法林在房颤患者中使用不足，从而导致不必要的卒中和致残。担心出血是华法林不能充分使用的主要原因，但华法林的使用限制（例如需要反复监测INR和饮食限制）也有一定作用。对于治疗期间难以监测INR而不能使用华法林的患者，不论哪种剂量的达比加群都能作为一种令人满意的治疗进而降低卒中发生率。对于目前那些由于担心出血而拒绝接受华法林的患者，达比加群110 mg剂量出血风险较低，可能易于接受这一治疗方案。然而，我们认为支持患者和医师 “明哲保身”的做法会形成不良刺激，导致他们采用低效方案引起不必要的卒中和致残。心血管和肾脏药物咨询委员会考虑到目前这些问题，稍青睐只批准较高剂量的疗法。