本刊评论  海日生残夜，江春入旧年
　　随着医疗进步、教育水平明显提高、经济发展和公共卫生事业不断发展，人类社会先后步入老龄化。国外多项临行病学调查显示随年龄的增长，房颤发病率明显升高。Framingham研究通过对5070例患者34年的随访发现，随年龄增长，房颤引起的卒中患病率急剧增加，其中50~59岁年龄段房颤患者的卒中危险是1.5%，而80~89岁年龄段是23.5%。房颤可以增加发生卒中、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40%~90%。
　　华法林是预防房颤卒中的标准治疗
　　多项随机临床试验皆已证实，华法林抗凝治疗能降低房颤患者的卒中危险。因此，应用华法林是预防房颤患者发生卒中的标准治疗。1954年问世、经历了时间考验、价格便宜的华法林，其优点是：可用INR评价抗凝强度，1、2次漏服通常不会产生临床问题，并有多种拮抗剂；另一方面，其缺点也很突出，起效缓慢，剂量反应难以预测，治疗剂量范围窄，药物之间、药物和食物相互反应复杂，监测不便，停药可逆性差等限制了华法林的临床应用。
　　值得注意的是，老龄患者既是缺血性卒中的高危人群，也是出血（尤其是颅内出血）的高危人群。对于正在接受华法林抗凝治疗的患者而言，颅内出血的后果几乎是灾难性的。一项非瓣膜性房颤患者口服华法林INR值与缺血性卒中和颅内出血关系的研究提示，当INR<1.5时，卒中的发生危险是每年7.7/100人；而当INR>4.5时颅内出血的发生风险是每年9.4/100人；只有INR在2.0~3.5之间时，卒中发生的危险是每年0.4~0.9/100人，颅内出血发生的风险是每年0.3~0.6/100人。因此，临床上华法林治疗安全、有效的INR范围是2.0~3.0。治疗窗内时间（Time in Therapeutic Range，TTR），即口服华法林期间达到目标INR的百分比，是目前普遍用于分析评价口服抗凝剂的疗效差异的重要指标。基于37项研究的荟萃发现，TTR下降10%，年卒中险增加1%；在注册研究中，虽然华法林治疗达到目标INR的水平通常较好，也只是大约50%，而且在高龄患者中往往更低。在另一项平均INR水平指控较好的大样本注册数据中，也同样存在INR达标不良与卒中发生增高的现象。
　　很多情况下抗栓治疗的选择仍较为棘手
　　临床必须根据房颤患者的卒中危险分层来确定抗栓措施与强度。目前多用CHADS2评分进行房颤卒中危险的初步分层，也可以进一步采用CHA2DS2-VASc评分（见表1）以得到更为详细的卒中风险评估。对于卒中高危的房颤患者（尤其是高龄患者），口服抗凝治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个临床难题。在初始抗凝治疗前要注意评价出血风险，目前指南推荐使用HAS-BLED出血风险积分（见表2）来评价房颤出血风险，≥3分的患者被视为高风险患者，高危患者应谨慎接受华法林或阿司匹林治疗，在开始抗栓治疗后还需要特别注意和定期随访。实际上，高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，尽管目前指南对高危患者抗栓治疗的建议虽更加全面，可操作性更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍较为棘手。

　　新型抗凝药物无疑将会改变房颤抗栓治疗的实践
　　由于华法林实际应用中的种种限制与出血风险，新型口服抗凝剂相继问世。目前主要包括直接抑制Xa因子的阿哌沙班，利伐沙班和直接凝血酶抑制剂达比加群酯。与华法林相比，这些新型药物具有起效快、剂量恒定、不受食物影响、药物相互作用少、无须监测、半衰期短等优点。新近发表的RE-LY试验结果提示， 达比加群酯110 mg Bid预防卒中和周围血管栓塞疗效不亚于华法林，达比加群酯150 mg Bid则优于华法林。低剂量和高剂量的达比加群酯治疗总出血发生率、严重出血发生率和有生命危险的出血发生率均低于华法林。高龄、肾功能不全、卒中低风险（CHADS2评分为1）的患者可以考虑使用低剂量达比加群酯，卒中高风险（CHADS2评分≥2）的患者则应使用高剂量达比加群酯。今年9月20日，FDA建议批准该药用于房颤卒中预防。
　　 此外，包括利伐沙班和阿哌沙班的Xa因子抑制剂也颇具前景。AVERROES研究表明，对于不能服用或不能耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班预防卒中和外周栓塞显著优于阿司匹林，该试验被提前终止。这些新型抗凝药物无疑将会改变房颤抗栓治疗的实践。
　　目前认为，不愿遵循INR监测、易于跌倒或头外伤、顽固性高血压（>160/100 mm Hg）、既往应用VKA严重出血、近2年过度酗酒、消化性溃疡、血小板减少症、长期应用非甾体类抗炎药的患者是出血高风险人群。新型抗凝剂的不断问世给需要抗凝治疗的高出血风险患者带来了福音。但是，新型抗凝剂目前尚无拮抗剂，对于合并严重冠心病或近期消化道出血的患者该如何应用及其合理剂量等，仍需更多资料的积累和不断探索；而且新型抗凝剂价格昂贵，也限制了其在临床实践中的广泛使用。
　　作为一个经受了历史考验的经典抗凝剂，对于治疗剂量范围宽、INR稳定的患者，或是合并肝肾功能受损的患者，华法林仍然是合理有效的选择。此外，药物基因组学研究发现细胞色素P450 2C9基因型突变与华法林代谢降低相关，维生素K受体（VKORC1）多形性监测可能有助于确定患者药物剂量的选择。虽然目前尚未有证据支持在应用华法林之前常规检测CYP2C9和VKORC1，但随着对华法林药物代谢动力学的更深入认识，相信会有更多的手段有助于在临床实践中准确识别出适合于华法林治疗的患者群。
　　随着新型口服抗凝剂临床应用证据的不断积累，房颤抗凝指南将作出相应调整。2012 CCS房颤指南更新中支持使用新型口服抗凝药物，认为这些药物对大多数患者而言优于华法林，但是，对于服用华法林INR保持稳定且没有出血并发症的患者，新口服抗凝药的优势显著减少。ESC血栓工作组在新近发表的《新型口服抗凝剂在房颤和急性冠状动脉综合征治疗中的应用立场声明》中指出，在减少卒中以及降低死亡率方面，阿哌沙班优于华法林，在减少大出血、出血风险上与低剂量阿司匹林相似。达比加群酯可减少出血性卒中，缺血性卒中和全身性栓塞，大出血风险与华法林类似，不良反应如消化不良和胃肠道出血率等升高，心肌梗死风险有升高趋势。
　　取代是一种趋势，但目前还有很长的路要走。在房颤抗栓治疗领域中当务之急是要提高医生及患者对抗栓治疗重要性的认识，有效提高具有栓塞危险因素患者接受抗凝的治疗率。在目前的临床实践中，应根据广泛的临床证据和每个患者具体的血栓栓塞风险与出血风险，审慎地做出抗凝治疗的个体化建议。