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从血脂控制三大途径谈强效他汀和强效降脂

作者:国际循环网   日期:2016/7/25 17:51:26

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他汀在临床应用已经有20多年历史,在动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)的预防和治疗方面取得了举世瞩目的临床成果。

 

编者按:

  他汀在临床应用已经有20多年历史,在动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)的预防和治疗方面取得了举世瞩目的临床成果。目前,血脂干预的主要方式是针对胆固醇的吸收、合成和排泄三大途径,干预的最终目标是降低心血管事件。

  胆固醇吸收、合成和排泄的三大途径是一个紧密联系、相互制约和相互作用的有机过程,核心的功能是保证血液中的胆固醇正常地循环和代谢。下面我们从血脂干预的三大途径来看强效他汀和强效降脂治疗的关系与区别。

一、吸收途径

  吸收途径的干预包括饮食控制和药物干预。长期以来,人们一直在探索通过减少肠道对胆固醇的吸收来控制ASCVD的发生。早在20世纪90年代末,已有很多研究证明,靠单纯饮食控制不足以达到心血管疾病一级预防的目的,但如果饮食控制加上标准剂量的他汀治疗,则比单纯标准剂量他汀的治疗效果更好。有分析认为,可能是由于单纯饮食控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低的幅度过小的缘故,而饮食控制加上标准剂量他汀治疗可以使LDL-C的降低幅度达到25%~30%。因此,当时曾有人提出,他汀治疗使LDL-C降低幅度大于25%是心血管疾病防治获益的基本前提。

  2015年,在伦敦召开的欧洲心脏病学学会(ESC)年会上报告了一项更年期妇女饮食脂肪控制预防心血管疾病的研究,该研究历时20年,耗资2.6亿美元,最终取得了阴性结果。随后,美国农业部在2016年膳食指南中取消了食品中关于胆固醇含量限制300 mg的条款。有专家分析认为,单纯饮食控制虽然可以轻度降低LDL-C水平(10%~15%),但同时也降低了HDL-C水平,而且由于肠道对胆固醇回吸收增加和反馈刺激肝脏胆固醇合成增加,以及延缓体内胆固醇脂排泄的缘故,反而不利于对心血管疾病的预防;此外,饮食控制计划中除减少饱和脂肪酸摄入外,增加不饱和脂肪酸摄入更重要。ENHANCE研究发现,胆固醇吸收抑制剂可以抑制肠道内的胆固醇吸收,和他汀联用显著降低血液中LDL-C水平,幅度高达59%,但联合辛伐他汀-依折麦布80/10 mg治疗在2年时平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)与单独大剂量辛伐他汀80 mg治疗相比无显著差异,最终心血管事件也无差异。直到2015年,IMPROVE-IT研究采用胆固醇吸收抑制剂加用他汀的治疗7年后,才得到强效降脂的同时产生临床获益的效果。这进一步证明,单独针对胆固醇吸收途径进行治疗,即使胆固醇降低幅度足够大,仍不能完全解决血脂对心血管疾病危害的问题。

  从已有的研究结果看,针对胆固醇吸收途径治疗,无论是饮食控制还是使用胆固醇抑制剂治疗,都离不开他汀治疗的核心作用。

二、胆固醇合成途径

  他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激肝细胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加,使血清胆固醇清除增加,降低LDL-C水平。他汀降低LDL-C的作用与其剂量有关,其临床疗效与LDL-C降低的幅度也有直接的量效关系。20多年前来自Framingham研究的观点认为,LDL-C每降低1%,冠心病的风险降低2%,但前提条件是LDL-C下降的总幅度必须大于25%。近十几年的临床研究由于采用活性药物对照的方法,其结果显示他汀降低LDL-C幅度必须大于30%,甚至达到50%以上,才能显露出显著的临床疗效。不同的他汀有不同的降脂强度,一些他汀降低LDL-C的幅度在30%左右,即使剂量加倍也很难满足指南提出的LDL-C降低幅度的要求,且剂量偏大时,安全性得不到保证,被称为非强效他汀;而另外一些他汀,如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,既可以有效地降低LDL-C达50%以上,又可以保证降脂治疗的安全性,被称为强效他汀。强效他汀是强效降脂的有力保证,随着ARMYDA、NAPLES Ⅱ等一系列研究的公布,证实PCI术前强化他汀治疗可以降低围术期主要不良心脑血管事件(MACCE),尤其是心肌梗死的发生率。美国ACC/AHA指南和2012版ESC指南均指出如无绝对禁忌,所有STEMI患者应在入院后尽早启动或继续强化他汀治疗。2014年的AHA/ACC NSTE-ACS指南也指出,对无禁忌证的NSTE-ACS患者,应该起始或持续使用高强度他汀治疗。急性心肌梗死、急性冠状动脉综合症的患者应早期应用强效他汀治疗。

三、胆固醇排泄途径

  胆固醇排泄途径主要是指组织中和外周血液中的LDL-C返回到肝脏后,与肝细胞膜表面的胆固醇转运受体结合,被转运到肝细胞内合成胆汁酸,然后经胆管和胆囊排泄到肠道内的过程。PCSK9基因功能完整的人群,肝细胞表面的胆固醇转运受体数目减少,胆固醇的排泄过程变缓,表现为血胆固醇水平升高、ASCVD发生率升高、心脑肾事件增加;而在PCSK9基因缺失者中,胆固醇经肝脏排泄的途径保持正常,血液LDL-C水平正常,冠心病发生率明显偏低。虽然PCSK9抑制剂的干预方法也可以达到强效降脂的效果,但目前正在进行的临床研究表明,PCSK9抑制剂联合强效他汀治疗,疗效更优,这也进一步表明,针对排泄途径的降脂治疗也同样离不开他汀的作用。

  不同的药物和方法带来的强效降脂治疗,临床效果截然不同。他汀年代之前的强效降脂治疗研究虽然也取得抑制动脉粥样硬化进展、减少冠心病、心肌梗死发生的结果,但是由于增加总死亡率和非他汀降脂药物副作用带来的风险,难以推广。九十年代“他汀革命”之后,特别是阿托伐他汀出现以后,许多临床研究证实,强效他汀可以使LDL-C幅度安全、有效地降低50%以上,逆转动脉粥样硬化进展,达到持久的临床获益。强效他汀带来的治疗效果有别于非他汀药物的强效降脂治疗,有充分的循证医学证据,得到了各国指南的强烈推荐,已成为高危ASCVD患者二级预防的重要措施。

  IMPROVE-IT研究发表之后,临床广泛关注胆固醇吸收抑制剂与他汀联合治疗的强效降脂方法,因为胆固醇吸收抑制剂联合他汀的治疗方案开辟了一个通过非他汀药物与他汀药物联合的途径达到强效降脂的新途径。LDLL-C越低越好的观念似乎受到鼓舞。但也存在疑问,IMPROVE-IT试验的获益人群是在伴有糖尿病的ACS患者。对其他高危或中危患者的治疗如何,仍然未知。同时,由于相关研究偏少,依然存在很多未知的问题有待于解决,如远期的效果和安全性,以及联合治疗选择哪类他汀会更好的问题,因此目前尚不能过早结论。

  根据已有的众多他汀研究和指南推荐来看,强效他汀是强效降脂治疗的第一选择,根据刚刚颁布的2016年版欧洲心血管病预防临床实用指南:在选择性的患者中,他汀用至最大能耐受剂量而LDL-C仍未达标时可联合使用他汀和依折麦布。对于不能耐受足量他汀的患者,胆固醇吸收抑制剂加他汀的治疗方法也是一种选择。

  总之,针对胆固醇代谢三大途径进行强效降脂干预,他汀依然起着核心的作用。强效他汀是目前ASCVD治疗极高危人群治疗的一线理想选择。

主要参考文献:    

  1.王宁夫。调脂治疗。李占全主编,心血管疾病热点问题。中国科技出版社,2001年。

  2.孙丽娜,王宁夫,康兰,等.急性冠状动脉综合征患者采用短期强化他汀治疗的效果及安全性分析【J】中华全科医师杂志,2014,05(13):365-369

  

  王宁夫,医学博士,教授,主任医师,博士生导师杭州市第一人民医院心脏中心主任。

  兼任:浙江省医学会心血管病分会副主任委员,杭州市医学会心血管病分会主任委员,中国控烟协会理事,中国医师协会心内科分会委员,中国医师协会高血压分会委员,中国康复医学会心血管病分会委员,中华医学杂志特约编委,中华全科医师杂志编委,心脑血管病杂志编委。

 

  

 

 

版面编辑:张冉  责任编辑:聂会珍



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