非阻塞性冠脉缺血疾病（INOCA）是指具有可疑缺血相关症状，但经冠脉造影检查没有发现阻塞性冠脉狭窄（狭窄度≥ 50%）的疾病。该疾病患者人群广泛而治疗不足，且预后较差。INOCA有多种亚型，应根据其特定的潜在机制进行治疗。因此，识别INOCA并鉴别其潜在机制具有重要临床意义。机制特异性管理可改善INOCA患者的预后。近期，《JACC：亚洲》杂志发文，结合最新证据，对INOCA的机制、评估和管理进行全面综述。

INOCA概述

临床常见有劳力性胸痛伴或不伴缺血性心脏病体征但无阻塞性冠脉疾病的患者(图1)。心绞痛是缺血性心脏病最常见的症状。INOCA患病率尚无充足数据。ISCHEMIA试验事后分析显示，13%的患者没有阻塞性冠脉疾病，尽管无创检查显示有中至重度缺血证据。南亚心衰患者更常伴有大血管和微血管内皮功能障碍，日本变异型心绞痛患病率高于白人。

INOCA预后不佳。丹麦回顾性数据显示，INOCA与MACE(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰和全因死亡)的风险高1.3-1.8倍相关。

INOCA的解剖学特征和亚型

冠脉循环系统由3个部分组成：即近端心外膜冠脉，直径从数毫米到500 μm，几乎不产生血流阻力；中间部分的前小动脉，直径100~500 μm，只对血流产生微小阻力；远端部分微小动脉，直径<100 μm，是血流阻力的主要产生部位。后2者共同组成冠脉微循环（图2）。血供不足引起的心肌缺血可起源于冠脉系统的任何部分(表1)。

冠脉微血管疾病（CMVD）

并非所有梗阻性病变都会导致心肌血流受限。在非血流受限的冠脉病变患者中，冠脉微血管异常可导致心肌缺血或心绞痛。微血管系统异常有2种机制：结构和功能异常，可独立或同时发生。微血管异常与心血管疾病、潜在心室肥大或潜在心肌病危险因素相关，可导致微血管系统的血管舒张能力和绝对电导能力受限，从而减少心肌的血氧供应。

血管痉挛型心绞痛（变异型心绞痛）

变异型心绞痛特征为静息性胸痛与心肌需氧量增加无关，胸痛常发生于夜间或清晨，对硝酸甘油反应迅速。亚洲国家心外膜冠脉痉挛的发生率较高。变异型心绞痛与心外膜冠脉段对血管收缩刺激的高反应性有关，也可由冠脉微血管痉挛引起。微血管痉挛的潜在机制是血管收缩物质释放增加、血管平滑肌细胞易感性增加或交感神经张力异常增加。心外膜和微血管痉挛均可同时发生。

隐匿性弥漫性病变

INOCA中动脉粥样硬化在腔内影像中也很常见。由于大多数病变表现出正性重塑和管腔保留，冠脉造影无法发现或低估弥漫性冠脉粥样硬化。腔内影像或有创生理学分析有助于评估隐匿性弥漫性病变的存在和功能学意义。

INOCA的诊断

胸痛和心肌缺血有多种原因，诊断不易。病史采集、危险因素评估和体格检查是鉴别非心源性胸痛的先决条件。排除非心源性胸痛，应评估心肌缺血的证据。典型症状、缺血心电图、心肌灌注受损及应激诱导的局部室壁运动异常是心肌缺血的临床替代标志物。确定心肌缺血是INOCA诊断的第一步(图1)。

无创检测评估INOCA

评估心肌缺血的方式包括运动心电图、静息或负荷超声心动图、负荷核素心肌灌注成像和心脏磁共振。冠脉CT血管造影(CCTA)是一种有代表性的无创诊断工具，可检测显著的冠脉狭窄和粥样硬化斑块，对排除显著斑块或冠脉狭窄的阴性预测值非常高。然而，CCTA显著狭窄并不总是意味着存在导致缺血的狭窄。要认识到CCTA狭窄或动脉粥样硬化斑块并不能排除INOCA的可能性。

有创冠脉造影和生理检查诊断CMVD

有创冠脉造影是目前评估和指导阻塞性冠脉疾病治疗的“金标准”。仅有有创冠脉造影不能提供关于冠脉狭窄是否导致血流受限的充分信息或微血管功能障碍的客观证据。此外，冠脉痉挛的诊断通常需要负荷试验。需要使用压力导丝进行综合生理评估，以区分心外膜冠脉病变引起的心肌缺血和CMVD(图3，表2)。

血流储备分数(FFR)或非充血性压力指数(NHPR)是定义缺血性心外膜冠脉病变的标准有创方法。FFR≤0.80和NHPR≤0.89表示血流受限或缺血性心外膜冠脉狭窄。腔内影像学也可揭示隐匿性弥漫性冠脉粥样硬化(图4A)。定量血流比(QFR)是基于三维定量冠脉造影的FFR计算方法，也有助于定义血流受限的心外膜冠脉疾病的程度。

排除血流受限性阻塞性冠脉疾病后，需要评估微血管功能以确定CMVD(图3和4B，表1和2)。冠脉微循环的一个重要生理特征是冠脉血流储备（CFR），这一概念被定义为冠脉微循环接近最大程度扩张时，冠脉血流量（CBF）或心肌血流量（MBF）与静息状态下相应指标的比值，是针对心外膜大冠脉和微循环血流的综合测量。在没有心外膜冠脉梗阻性病变的情况下，CFR下降可以反映CMVD。CFR ≤2.0或2.5表示存在血流受限狭窄、微血管功能障碍或兼有。

微循环阻力指数(IMR)(图3，表2)更具微血管特异性。校正IMR=近端主动脉压× Tmn × ([1.35 ×远端冠脉压/近端主动脉压]-0.32)。IMR值> 25被认为表明存在微血管功能障碍。充血性微血管阻力指数(HMR)定义为充血期间远端冠脉压力和最大冠脉流速之间的比值(图3，表2)。既往研究报道，HMR >2.5 mm Hg/cm/s对CMVD有较好的预测价值。

负荷试验诊断血管痉挛型心绞痛

有创冠脉造影不能提供血管痉挛型心绞痛的信息(表1)。如果有创生理学评估无法发现INOCA的具体机制，或存在血管痉挛型心绞痛的具体特征，需行负荷试验诊断。微血管痉挛型心绞痛可通过冠脉造影输注乙酰胆碱来诊断。当乙酰胆碱输注后至少2个相邻导联出现心绞痛和缺血性心电图改变(ST段压低或抬高≥0.1 mV)，且心外膜冠脉无明显收缩(< 90%)时，可诊断微血管痉挛(表1)。最近也有应用麦角新碱试验诊断微血管痉挛的报告(图4D)。

INOCA诊断流程

INOCA可同时存在多种机制(图5)。当根据症状和/或无创检查怀疑INOCA时，需要系统方法来诊断INOCA并确定潜在机制。在根据冠脉造影(有或无腔内影像)或生理学分析对阻塞性冠脉病的存在进行仔细评估后，需要进行全面的生理学评估来确定CMVD。随后的负荷试验有助于发现伴随的血管痉挛型心绞痛(中央插图)。

INOCA的管理

目前尚无标准的循证方法治疗INOCA。INOCA各亚型潜在机制不同，如有CMVD的证据，阿司匹林、他汀和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)被视为基线治疗，β-受体阻滞剂被视为一线治疗，钙通道阻滞剂被视为二线治疗，以发挥抗心绞痛作用。对于血管痉挛型心绞痛，钙通道阻滞剂被认为是一线治疗，硝酸盐被认为是二线治疗。

CMVD

CMVD有多种治疗方案(表3)。ACE抑制剂或ARB已证明微血管血管舒张功能、运动耐量和心绞痛症状有所改善。β-阻断剂通过降低心率和心肌收缩力降低心肌耗氧量，增加舒张充盈时间。钙通道阻断剂由于其血管舒张作用也可使用。硝酸盐也可用于缓解心绞痛，但其对CMVD的作用尚无定论。雷诺嗪可抑制晚期钠电流并降低细胞内钙水平，改善心室舒张。尼可地尔是一种通过硝酸盐和钾通道激活的血管扩张剂，副作用最小。伊伐布雷定也被认为是潜在治疗选择。

血管痉挛型心绞痛

血管舒张药物，如钙通道阻滞剂和硝酸盐，是血管痉挛型心绞痛最重要的治疗选择(表3)。大多数治疗选择集中于心外膜冠脉血管痉挛，微血管痉挛的证据有限。钙通道阻滞剂和硝酸盐是微血管痉挛型心绞痛的推荐治疗方案，不同潜在病理生理机制需要不同治疗策略。

部分正在进行的INOCA发病、诊断和管理的相关研究见表4。

结 论

INOCA诊疗不足，预后不良。须行有创生理评估确定INOCA存在，并区分其潜在机制。机制特异性管理可能更有益。进一步治疗方案正在研究中，有望改善INOCA预后。

参考文献

Doyeon Hwang Sang-Hyeon Park， and Bon-Kwon Koo JACC: Asia. 2023 Apr， 3 (2) 169–184