冠状动脉疾病（CAD）是引起心绞痛、心脏病发作的主要原因，在男性及50岁以上人群中高发，动脉粥样硬化是CAD发病的重要原因。CAD的发展往往要经过几年甚至几十年的时间，在冠状动脉严重阻塞导致心脏病发作之前，患者往往无自觉症状，因此预防CAD至关重要。目前临床也在积极探索对于CAD发生发展的预测指标与方法，Nicholas A. Marston等人在JAMA Cardiology上发表的最新研究表明，多基因风险评分（PRS）对年轻人的CAD发病风险有较高的预测效能，或可有助于指导预防策略。

研究设计与方法

研究者于2006年1月1日至2021年6月1日在英国生物样本库进行了一项纵向队列研究，纳入了基线时未服用降脂药物（他汀或非他汀）且无ASCVD病史的欧洲人群。ASCVD病史定义为既往有MI、CAD诊断、卒中或外周血管疾病，由入院记录、初级保健医生文件和死亡证明等数据确定。

使用包括241个全基因组重要单核苷酸变异（SNVs）的CAD PRS，将CAD的多基因风险定义为低（最低20%）、中和高（最高20%）。汇总队列方程用来评估10年的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，并将个人分为低风险（<5%）、临界（5-<7.5%）、中等（7.5-<20%）、或高风险（≥20%）。

主要终点为心肌梗死（MI）和ASCVD事件（临床CAD事件[包括MI]、中风或CV死亡）。采用Cox比例风险模型计算MI的HR，以CAD PRS作为年龄的函数。HR报告了PRS和PRS分布的分位数的1-SD增加。

研究结果

基线特征

共有330，201名患者被纳入英国生物样本库，中位年龄57岁（40-74），189，107名女性（57%）。低、中、高PRS组在年龄、糖尿病、高血压或吸烟状况方面，没有临床意义上的差异（表1）。高遗传风险组的女性比例略高于低风险组（38，783 [58.7%] vs 37，001 [56.0%]）。同时，高遗传风险组的低密度脂蛋白胆固醇水平（148 [42%] vs 136 [41%]）、非高密度脂蛋白胆固醇水平（176 [53%] vs 161 [51%]）和甘油三酯（130 [96%] vs 125 [93%]）均显著高于低遗传风险组，各个年龄段有明显的临床差异。

以年龄分类的CAD PRS

在中位11.2年（IQR，9.8-12.6）的随访中，共发生4，454例MI和19，914例ASCVD事件。CAD PRS与所有年龄组的MI风险显著相关，但在较年轻的年龄段有更强的风险预测能力，年龄<50岁：PRS每增加1 SD的HR 1.72；95%CI 1.56-1.89；年龄50-60岁，HR 1.46，95%CI 1.38-1.53；年龄＞60岁，HR 1.42；95%CI 1.37-1.48；交互P<0.001）。（图1A）

在50岁以下的患者中，与低PRS类别的患者相比，高PRS患者的MI相关风险增加了3-4倍（44岁：HR 3.61；95%CI 2.71-4.59；P<0.001)（图1B）。CAD PRS和年龄之间的显著交互作用在日本生物样本库中得到了复制。

整合ASCVD风险评分

在具有所有汇总队列方程变量的286，819人中，按照＜50岁、50-60岁和＞60岁的年龄类别进行ASCVD分析。在71，087名50岁以下的参与者中，88%具有低ASCVD风险（n=62，807），12%具有临界或中等ASCVD风险（n=8，219），仅61人（<0.1%）具有高ASCVD风险。尽管该年龄组的总体事件发生率较低（2%），但在低、临界和中等风险组中观察到的ASCVD 事件的10年风险分别为1.4%、5.2%和7.4%。当CAD PRS评估添加到ASCVD风险评分中，在每个ASCVD风险组中发现了显著的风险梯度。

值得注意的是，20%的具有临界和高遗传风险评分的参与者（4817人中的1154人）观察到10年ASCVD发生率低于5%，从而将他们确定为中等风险，在合并其他风险增强因素的情况下，需要启动他汀类药物治疗以降低胆固醇水平。

研究结论和讨论

本队列研究的结果表明，CAD PRS的预测能力在年轻人中更强，可用于更好地识别应启动他汀类药物治疗的临界和中度风险患者。

从生物学角度，评估年龄与CAD遗传风险评分的预测价值是合理的。年轻患者的环境暴露较少，尚未形成传统临床危险因素的重大负担，因此遗传是长期风险的主要因素。然而，随着时间的推移，生活方式相关的暴露和临床风险因素的积累，遗传风险变得相对不那么重要。

AHA/ACC 胆固醇管理指南将40岁及以上的成年人分为低、临界、中等和高ASCVD风险，每种风险都有不同的他汀类药物建议。作为当前指南的一部分，具有临界或中度ASCVD风险的患者可以使用风险增强剂进一步进行风险分层，包括中度风险患者的冠状动脉钙化评分（CAC），以帮助指导风险评估和他汀类药物治疗的需要。早期CAC评分在预防心脏病学中的作用正在显现，在本次分析中，研究者在临界和中等风险患者中采用了类似的方法，使用基因检测，其优点是只需一次检测。

可以明确的是，CAD PRS基因检测可能并不适合所有人。在这项研究中，在ASCVD风险较低的患者中，CAD PRS评估将确定风险分层，但证据不足以将具有高遗传风险的患者，推荐使用与ASCVD风险较高的患者类似的更积极的预防策略。同样的，在70岁以上的老年患者和ASCVD高风险患者中，CAD PRS检测的临床效用尚不明确。

本研究的结果表明，基于年龄和临床风险的CAD PRS检测的目标策略，在临床更具可行性。此外，CAD PRS检测是否会为40岁以下的人群提供有效的风险预测，仍需进一步研究证明。

参考文献：

Marston N A， Pirruccello J P， Melloni G E M， et al. Predictive Utility of a Coronary Artery Disease Polygenic Risk Score in Primary Prevention[J]. JAMA cardiology， 2023， 8(2): 130-137.