编者按：近日，关注心血管和内分泌治疗领域新进展的临床医生朋友圈屡屡被这样一条消息刷屏：2018年10月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净用于降低心血管疾病（CVD）合并2型糖尿病（T2DM）患者的主要心血管不良事件（MACE）适应症，包括：降低心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的发生。这是一个具有里程碑意义的事件，标志着CVD合并T2DM治疗由控制血糖为中心的旧模式走向以改善心血管疾病和死亡结局为中心兼顾血糖控制的新模式。本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授对FDA批准卡格列净心血管获益将会给T2DM和CVD治疗的积极影响进行解读。

 

周玉杰  首都医科大学附属北京安贞医院

 

　　理想很丰满，现实很骨感！CVD患者血糖管理之困惑

 

　　糖尿病与CVD常常共存，可以说是你中有我，我中有你。2006年中国心脏调查结果显示，我国冠心病住院患者中，糖尿病患病率高达52.9%[1]。2013年CCMR-3B研究结果显示，我国T2DM患者合并冠心病占14.6%，合并脑血管疾病占10.1%[2]。CVD合并糖尿病患者的死亡风险比不合并糖尿病者显著增加[3]。糖尿病是心衰发生的独立危险因素。LIFE研究显示，糖尿病伴心衰患者死亡率比不伴心衰者高5倍以上[4]。

 

　　面对严峻现实，学者们首先尝试以“血糖”为抓手，试图通过强化降糖来降低CVD相关事件。但除了一项前瞻性研究——UKPDS及其10年随访结果显示严格血糖控制可降低心血管事件外，ADVANCE、ACCORD和VADT等一系列随机对照研究却未显示强化降糖能够带来心血管获益。究其原因，可能与传统降糖药物在治疗中增加低血糖和体重等风险相关。日常工作中，临床医生常常在降糖达标与低血糖及体重增加之间左右为难，严重制约了CVD患者血糖管理目标的实现。

 

　　破冰！SGLT2抑制剂带来希望的曙光

 

　　自2008年FDA要求所有新批准上市的降糖药都必须进行心血管安全性评估以来，已有多个新型降糖药公布了心血管结局研究（CVOT）结果。其中SGLT2抑制剂和部分GLP-1受体激动剂显示出心血管获益。

 

　　SGLT2抑制剂的代表药物卡格列净目前已在我国上市，其主要通过抑制肾脏SGLT2，并选择性抑制肠道SGLT1，具有“减入促排，双重降糖”的独特效果（图1）[5]。同时，卡格列净在血糖依赖性排糖时并不出现低血糖，其还具备减重、降压等多重效应。

 

图1. 卡格列净抑制SGLT2和SGLT1：减入促排，双重降糖

 

　　新型降糖药SGLT2抑制剂对心血管获益证据丰富，这在卡格列净的CANVAS研究中得到了有力证实。CVOT研究——CANVAS研究纳入10142例合并CVD（二级预防队列，占65%）或伴有≥2个心血管危险因素（一级预防队列，占35%）的T2DM患者，平均随访时间为188.2周。结果显示，与安慰剂相比，卡格列净显著降低所有患者MACE风险14%，其中MACE的3个组分（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）均显示出一致下降，对MACE风险的显著改善具有共同的驱动作用。同时，卡格列净显著降低二级预防队列MACE风险18%，显著降低所有患者心衰住院风险33%，显著降低所有患者心血管死亡或因心衰住院风险22%，降低合并心衰的T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险39%（图2），并可降低肾脏复合终点事件40%[6]。CANVAS研究具有划时代意义，为临床医生预防糖尿病患者发生心血管事件提供了一种更有效措施。

 

图2. CANVAS研究证实卡格列净心血管获益

 

　　除CVOT研究外，SGLT2抑制剂的心血管获益也获得了真实世界研究的有力支持。CVD REAL研究中，卡格列净使用最多。以美国为例，卡格列净使用占比>75%，显示SGLT2抑制剂降低心衰住院风险45%，降低全因死亡风险62%[7]。OBSERVE-4D研究证实，卡格列净降低总体人群心衰住院风险61%，降低确诊CVD人群住院风险56%[8]。

 

　　因此，FDA批准卡格列净作为第一个且目前唯一一个具有降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生风险的心血管获益适应症的口服降糖药。

 

　　卡格列净的心血管获益已毋庸置疑，但其安全性如何呢？Ⅲ期临床研究、CANVAS研究、荟萃分析均证实，卡格列净不增加尿路感染而轻度增加生殖系统感染，不增加肾脏不良事件，不增加糖尿病酮症酸中毒，同时也不增加肿瘤风险。有研究发现，卡格列净可能增加骨折风险，但荟萃分析显示，与安慰剂相比，卡格列净不增加骨折风险。总的来说，卡格列净的安全性和耐受性良好。

 

　　多部指南一致推荐SGLT2抑制剂用于CVD合并血糖异常治疗

 

　　随着SGLT2抑制剂充分展现心血管获益证据，近期多部国内外指南进行了相应更新。2016 ESC CVD预防指南推荐合并糖尿病的CVD患者使用SGLT2抑制剂减少心血管死亡风险。2016 ESC心衰指南首次提出SGLT2抑制剂可改善心衰患者结局。

 

　　2017年JACC发表的一篇文章提出糖尿病和CVD治疗新模式，在糖尿病与ASCVD之间进行相应筛查。当二者共存时，若无禁忌症，推荐使用SGLT2抑制剂治疗以减少心血管死亡及心衰住院风险（图3）[9]。2018 ADA/EASD T2DM患者高血糖管理共识强调已合并ASCVD的T2DM治疗主要考虑已证实心血管获益的药物如SGLT2抑制剂等。近期发表的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》新增心衰预防章节，明确指出SGLT2抑制剂能够降低具有心血管高危风险的T2DM患者的死亡率和心衰住院率。

 

 

3. 2017年JACC文章提出糖尿病和CVD治疗新模式

 

　　结语

　　随着FDA等药品监管机构对卡格列净心血管获益证据的认可，全球将有更多T2DM患者从以卡格列净为代表的SGLT2抑制剂的心血管保护作用中受益并得到有力保障。卡格列净一天一次服用方便，在有效降糖减重的同时，不增加低血糖风险，患者将受益于卡格列净治疗，能够减少心血管事件风险，获得更高的生存质量。

 

　　临床医生经常碰到CVD合并血糖异常的患者。对于这部分患者，首选要控制血糖，但需注意避免血糖过低。SGLT2抑制剂可减少糖尿病患者的心血管死亡及心血管再住院风险，为临床医生提供了一种更好的选择。

 

　　参考文献：

　　1. 胡大一， 等. 华夏医药. 2006; 3: 145-149.

　　2. Ji L， et al. Am J Med. 2013; 126(10): 925. e11-22.

　　3. Emerging Risk Factors Collaboration， et al. Lancet. 2010; 375(9733): 2215-2222.

　　4. Carr AA， et al. Am J Cardiol. 2005; 96(11): 1530-1536.

　　5. Ohgaki R， et al. J Pharmacol Exp Ther. 2016; 358(1): 94-102.

　　6. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.

　　7. Kosiborod M， et al. Circulation. 2017; 136(3): 249-259.

　　8. Patrick B， et al. Diabetes Obes Metab. 2018: 1-13.

　　9. Sattar N， et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(21): 2646-2656.