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高血压的坎坷百年!数风流看今朝,心血管事件链全程保护有新方

作者:  陈鲁原   日期:2021/2/22 17:16:13

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目前被大家耳熟能详的高血压,其正确认知史还不足百年。

  目前被大家耳熟能详的高血压,其正确认知史还不足百年。100年前人们根本不知道高血压为何物,即使在50年之前,高血压也得不到足够重视和治疗。就在近几十年间,高血压受到广泛和高度关注;伴随而来的是降压理念不断更迭,从血压降低目标值上升到心血管事件链全程保护。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),这个开创了心衰治疗新时代的药物,在高血压乃至整个心血管(CV)事件链干预中的作用,也已远远超出之前的认知……
  陈鲁原
广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所
  要点概述
  1、勿忘历史:在现代医学对高血压的正确认知中,Framingham研究和CV事件链概念居功至伟,前者奠定了高血压是心血管疾病(CVD)重要危险因素的理论基础,后者将降压治疗及CVD防治理念推向新的高度;
  2、面向未来:从高血压危险因素到CVD,CV事件链环环相扣。首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦不仅在减少心衰终末期事件中取得傲人成绩,且拥有全程证据链支持,包括降压和逆转心室重构、降低心衰事件,全程干预、全程获益。
 
  一、降压有故事,扒一扒百年征程上的崎岖之事
 
  时光倒流到90年前,当时的医学专家竟这样看待高血压:
  就目前而言,高血压的控制是件困难、几乎没法办到的事情。实际上,即使我们有办法降压,也不应该这样做,因为高血压是机体的一种重要代偿机制。
  ——美国心脏病学之父Paul Dudley White教授(1886-1973)
  这位美国心脏协会(AHA)的奠基人,在1931年出版的世界最早的《心脏疾病》专著中写下了以上这段话[1]。这也代表了当时对高血压的主流观点。
  1948年,在美国政府资助下,美国国立卫生研究所正式启动Framingham研究,旨在通过长期随访来确定导致CVD的共同作用因素和疾病特征,迄今70余年该研究仍在持续。1961年,Framingham研究结果发表,首次引入“CVD危险因素”概念,将高血压、高胆固醇等确定为CVD危险因素[2]。Framingham研究结果影响着数十亿人类的生死存亡。
  随后,很多临床观察均支持高血压对心脑肾等重要脏器的危害,从1950年代开始,人们终于对恶性高血压(即血压>200/120 mmHg)患者进行降压治疗。随着研究的深入,降压治疗的对象越来越宽泛,1960年代开始治疗严重高血压(血压>180/110 mmHg),1970年代扩展至中度高血压,1980年代治疗临界或轻型高血压[3]。
  1991年,Eugene Braunwald和Victor Dzau等发表专家共识,首次提出“CV事件链”概念[4]:它强调了从高血压、高血脂、高血糖等危险因素到动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死直至左室重构,心力衰竭这一连续的心血管事件的内在联系及发展趋势。这直接影响了30年来的降压及CVD防治理念,降压从此不再仅关注血压数值。
  1999年,WHO/ISH高血压指南突出了仔细评估患者CV风险,包括血压分级、CVD危险因素和靶器官损害的重要性。2017年AHA、2018年ESC及2018年中国高血压管理指南一致指出降压治疗的根本目标是降低CV事件风险。随着研究不断深入及创新药物研发取得新成果,最新的降压理念已更上一层楼,即CV事件链全程干预、全程获益的理念。
 
  二、CV事件链环环相扣,ARNI全程干预获益
 
  高血压治疗药物的发展也经历了从单纯降压→靶器官保护→CV事件链全程获益的过程。2015年,ARNI沙库巴曲缬沙坦经美国FDA获批上市,不仅改变了心衰治疗格局,而且具备CV事件链全程获益证据。目前证据显示,ARNI可全程阻断心血管事件链,包括改善心衰预后(降低死亡率/住院风险)、逆转左室重构(改善左室肥厚)、以及从源头控制危险因素(有效控制高血压)。
  01、远期事件降低:治疗心衰的基石
  心衰作为CV事件链的终末阶段,疾病负担重,需及早干预,而ARNI对于心衰有着卓越的疗效。PARADIGM-HF研究证实,与依那普利相比,ARNI可降低射血分数减低的心衰(HFrEF)患者心衰住院或心血管死亡风险20%[5]。PARAGON-HF研究证实,与缬沙坦相比,ARNI可降低射血分数保留的心衰(HFpEF)的总心衰住院或心血管死亡风险减少13%,女性及LVEF≤57%人群更加获益[6]。PARALLAX研究证实,对于HFpEF的心衰患者,与RAS抑制剂相比,沙库巴曲缬沙坦进一步降低首次心衰住院风险51%,降低心衰住院或死亡复合终点风险36%[7]。
  02、中期阶段干预:逆转重构
  心室重构贯穿CV事件链全程,与死亡及心衰住院风险相关。从机制来看,沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统的同时抑制RAAS,可逆转心室重构。EVALUATE-HF、PROVE-HF研究证实,该药治疗3个月即可快速起效,改善左室收缩末期容积指数(LVESVi)、左室舒张末期容积指数(LVEDVi)等重要指标,且治疗12个月持续获益[8,9]。对于原发性高血压患者,沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦可进一步显著地降低左室质量指数(LVMi)[10]。
  03、早期源头控制:强效降压
  与传统五大类降压药不同的是,ARNI具有既抑制升压机制又增强降压机制的双途径降压特点。ARNI增强生理性利钠肽系统,通过肾性机制、血管机制和神经内分泌机制三重机制,发挥扩血管、利尿、抑制RAAS系统和交感系统抑制等多靶点降压作用,自2010年首项ARNI降压研究发表于Lancet杂志,迄今已有14项临床研究结果发表,用于高血压治疗证据充足。沙库巴曲缬沙坦每日一次200 mg 使收缩压/舒张压平均降幅达到18~20/8~10 mmHg,且降压效果显著优于ARB。中国Ⅲ期临床研究纳入1438例亚洲轻中度原发性高血压患者(85%为中国患者),结果显示,与奥美沙坦20mg/天比较,沙库巴曲缬沙坦200 mg或400 mg治疗8周后,坐位收缩压分别进一步降低2.33 mmHg和3.52 mmHg[11]。2020年发表的Meta分析纳入12项RCT研究、6064例高血压患者,结果证实,与ARB相比,沙库巴曲缬沙坦200 mg治疗组进一步显著降低收缩压4.94 mmHg、舒张压2.24 mmHg;在24h动态血压指标方面也取得了相似结果[12]。
 
  三、结语
  人类对高血压病的认知历经百年坎坷,在前人经验教训和不断探索的基础之上,目前最新降压理念强调CV事件链全程保护。ARNI作用机制独特,兼具抑制RAAS系统和增强利钠肽系统作用,可从降压、逆转重构、改善心衰多方面阻断CV事件链,全程干预、全程获益。降压探索之路仍将继续,展望未来,ARNI能否成为打破现有高血压治疗格局的新一类降压药物?让我们拭目以待。
 
  参考文献
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  1. Messerli FH, et al. Lancet. 2007; 370(9587): 591-603.
  2. Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1961; 55: 33-50.
  3. 王文. 高血压杂志. 2003; 11(2): 96-97.
  4. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991; 121(4 Pt 1): 1244-1263.
  5. McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.
  6. Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1609-1620.
  7. Burkert Pieske, et al. Presented at ESC Congress 2020.
  8. Desai AS, et al. JAMA. 2019; 322(11): 1077-1084.
  9. Januzzi JL, et al. JAMA. 2019; 322(11): 1085-1095.
  10. Schmieder RE, et al. Eur Heart J. 2017; 38(44): 3308-3317.
  11. Huo Y, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.
  12. Qiang Geng, Cardiology. 2020 Jul 29; 1-10.
 
  专家简介
  陈鲁原
  广东省人民医院心内科主任医师、广东省心血管病研究所教授
  中国高血压联盟副主席
  中华医学会心血管病学分会高血压学组副组长
  中国老年医学会高血压分会副主任委员
  广东省医师协会高血压专业医师分会名誉主任委员
  中国医师协会高血压专业委员会常务委员
  中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常委
  从事心血管内科学及心血管药物治疗学的研究和实践,专业方向为高血压及相关问题、冠心病、心力衰竭领域的药物治疗学、与心血管疾病相关的代谢性紊乱。

版面编辑:张冉  责任编辑:刘超颖



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