作为近年来不断发展壮大的新兴交叉学科，肿瘤心脏病学主要关注肿瘤患者的心血管健康问题。虽然新冠肺炎疫情给全球医疗卫生系统造成了巨大打击，但世界各地同道携手抗疫，共同守护人类健康，肿瘤心脏病学发展的脚步从未停滞，各国学者陆续报道了许多有颇有价值的研究成果，而我国的肿瘤心脏病学专家也取得了不俗成绩。

 

01

肿瘤治疗相关心血管毒性新发现

 

1.1 非小细胞肺癌靶向治疗的心血管安全性问题

 

非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肿瘤类型之一，患者数目众多。靶向治疗改变了许多NSCLC患者的临床结局，目前在世界范围内正被广泛使用。2021年，美国斯坦福大学研究者基于WHO全球药品安全性病例报告数据库（VigiBase）完成了一项药物警戒研究^[1]，分析临床常用的EGFR、BRAF、MEK、ALK和ROS1抑制剂与心血管不良事件的关系。结果显示，在NSCLC靶向治疗报告的98，765例不良事件中，心血管事件以心律失常（1783例，占1.8%）和心力衰竭（1146例，占1.2%）占比更多。

 

与使用BRAF或EGFR抑制剂相比，使用ALK和ROS1抑制剂的患者新发心律失常（传导功能障碍，OR=12.95，99%CI：10.14~16.55；QT间期延长，OR=5.16，99%CI：3.92~6.81）比例更高，其中以克唑替尼为甚。

 

而使用BRAF抑制剂达拉非尼（OR=2.24，99%CI：1.86-2.70）或曲美替尼（OR=2.44，99%CI：2.03-2.92）的患者具有更高的心衰发生率。

 

与其他药物相比，奥西替尼与QT间期延长（OR=6.13，99% CI：4.43~8.48）、心力衰竭（OR=3.64，99%CI：2.94~4.50）和阵发性室上性心动过速（SVT，OR=1.90，99%CI：1.26~2.86）风险升高的关系更为密切。

 

综上所述，ALK和ROS1抑制剂与NSCLC患者心脏传导系统疾病和QT间期延长风险升高有关。相对于其他靶向制剂，奥西替尼更易导致QT间期延长、SVT和心衰。因此，在NSCLC患者启动靶向治疗时，应充分考虑其潜在的心衰和心律失常发生风险，谨慎选择药物方案。

 

1.2 新型抗HER-2药物的心脏安全性备受关注

 

约15-20%的乳腺癌（BC）患者存在HER-2受体过表达，抗HER-2治疗显著延长了HER-2阳性BC患者的生存期，但以曲妥珠单抗为代表的经典抗HER-2药物带来的心脏毒性使心衰成为了BC患者生存期内最常出现合并症。基于既往数据，新近上市的新型抗HER-2药物帕妥珠单抗似乎并未明显增加心脏事件的风险。

 

2021欧洲肿瘤内科协会（ESMO）年会发表了一项纳入25项临床研究系统综述，旨在探讨帕托珠单抗是否会增加HER-2阳性BC患者的心脏毒性事件风险。在纳入分析的研究中，有10项研究对象为晚期转移性BC，14项为局部晚期BC，1项包含所有分期的BC患者。入组病例总数为11，678例，其中7768例（占66.52%）接受帕妥珠单抗治疗，3910例（占33.48%）为对照组。

 

结果显示，帕妥珠单抗治疗组发生心脏事件176例，对照组发生心脏事件48例，发生率2.31% vs. 1.23%；治疗组患者左室射血分数降低为179例，对照组为55例，发生率2.3% vs. 1.41%；治疗组因心脏事件死亡12人，对照组死亡2人，死亡率0.15% vs. 0.05%。该研究提示了帕妥珠单抗可能导致BC患者心脏不良事件增加这一趋势，值得警惕，期待未来能有更多真实世界研究数据印证帕妥珠单抗的心脏安全性。

 

1.3不同肿瘤患者心血管疾病发生率、影响因素及疾病特征存在很大差别

 

随着治疗药物和方法的日益精进，肿瘤患者的治愈率和预期寿命获得明显改善，肿瘤治疗相关的心血管疾病（CVD）对患者生存率和生活质量的影响愈发凸显，但不同恶性肿瘤患者在CVD发生率、影响因素及疾病特征等方面的差别尚不明确。

 

2021 ESMO年会发布了一项基于英国国家癌症登记和分析系统的大规模流行病学研究，分析了自2013年至2018年间英国境内I-Ⅲ期BC、I-Ⅲ期结/直肠癌（CC/RC）、I-Ⅲ期前列腺癌（PC）、I-ⅢA期NSCLC、I-Ⅳ期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和I-Ⅳ期霍奇金淋巴瘤（HL）等6种常见的可长期生存的肿瘤患者CVD发生率、影响因素和疾病特征。研究共入选640，958名患者，平均年龄为67.2岁，男性占47.5%，16.2%患有CVD。分析表明，男性、老年、Charlson合并症指数（CCI）较高、肿瘤分期更晚及多重贫困指数（IMD）较高者更倾向于发生CVD。在校正了年龄、性别、CCI、IMD等因素后，NSCLC患者CVD发生率最高，其缺血性心脏病、周围血管病、心力衰竭、脑血管疾病、心脏瓣膜病、卒中和心肌梗死的发生率分别为21.8%、11.1%、8.5%、6.2%、6.1%、3.0%和3.8%，而BC患者CVD发生风险最低，其CVD发生率与其他所有癌种均具有统计学差异。

 

1.4 抗血管新生药物可增加主动脉疾病风险

 

2021年3月，JAMA Oncology在线发表了一篇药物警戒研究^[2]，基于VigiBase数据库探讨各类抗血管新生药物与动脉瘤、动脉夹层之间的关系。研究纳入了2005年7月至2019年1月间全球范围内与14种抗血管新生药物相关的动脉夹层及动脉瘤病例，在1，521，231例肿瘤药物治疗相关不良反应案例中，217，664例与抗血管新生药物相关，494例发生动脉夹层或动脉瘤，以使用贝伐单抗（222例，占44.9%）、舒尼替尼（71例，占14.4%）和依维莫司（55例，占11.1%）者更为多见。在发生动脉夹层或动脉瘤的患者中，436例（88.3%）为严重不良反应（SAE），88例（17.8%）危及生命，120例（24.3%）患者死亡。该研究结果提示抗血管新生药物与动脉瘤和夹层的发生可能存在关联，对主动脉疾病高危患者，使用此类药物需权衡利弊，治疗过程中应当警惕动脉夹层和动脉瘤的发生。

 

02

肿瘤心脏病临床诊疗再添新证据

 

2.1 新型口服抗凝药用于治疗肿瘤相关静脉血栓栓塞症再获肯定

 

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（VTE）是增加肿瘤患者病死率的重要合并症。该病发生率高，常起病隐匿，治疗棘手，预后不佳。近年来，新型口服抗凝药（NOAC）用以防治肿瘤相关VTE的有效性和安全性被逐渐认可，但以欧美国家报道居多，该类药物在亚裔患者中的使用尚缺乏证据。2021年，JAMA子刊报道了一项来自中国台湾省的研究^[3]，探讨了这一话题。

 

该研究基于台湾多机构电子医疗记录数据库，入选了2012年1月至2019年1月期间确诊的1109例（女性占52.1%，平均年龄66.0±13.0岁）肿瘤相关VTE患者，明确NOAC（包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班或达比加群）治疗亚裔人群肿瘤相关VTE的有效性和安全性。在入选者中，529例（占47.7%）患者使用NOAC，580例（占52.3%）使用低分子肝素（LMWH）。

 

如图1所示，经规范治疗后，NOAC组有14.1%的患者出现复合终点事件（包括复发VTE和大出血），LMWH组为17.4%（HR=0.77，95% CI：0.56 ~1.07，P=0.11），两组患者12月内VTE复发风险（HR=0.62，95% CI：0.39~1.01，P=0.05）和大出血（HR=0.80，95% CI：0.52-1.24，P=0.32）相似。与使用LMWH相比，服用NOAC的患者消化出血风险显著降低（1.9% vs. 7.1%，HR=0.29，95%CI：0.15~0.59，P<0.001）。

 

图1.事件发生累积率

 

统计学校正后，两组患者在复发VTE（HR=0.68，95% CI：0.45~1.01，P =0.05）和大出血（HR=0.77，95% CI：0.51~1.16，P=0.21）方面仍无显著差异。该队列研究说明，在真实世界中，亚裔肿瘤相关VTE患者使用NOAC的有效性不劣于LMWH，并可显著降低消化道出血风险。

 

2.2血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂相关高血压的治疗选择

 

VEGF抑制剂可通过干扰血管新生抑制肿瘤生长。此类药物对血管内皮具有明确的损伤作用，在治疗过程中患者高血压升高常常不可避免，甚至被某些学者认为是该类药物治疗有效的标志之一。VEGF抑制剂诱导的高血压若不能有效控制，可造成严重的心血管靶器官损害，甚至导致抗肿瘤疗程提前中止。明确VEGF抑制剂相关高血压的合理治疗方案，是临床亟需解决的重要问题。目前，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂及钙通道阻滞剂（CCB）被认为是肿瘤患者的一线降压药物，然而上述两类药物能否改善VEGF抑制剂诱导的高血压患者预后尚不清楚。

 

2021年欧洲心脏病学大会（ESC）报道了来自日本九州大学的一项基于医疗保险数据库的研究，该研究回顾性分析了日本14个城市2016年至2020年间的相关数据，纳入1263例接受VEGF抑制剂治疗的既往有高血压病史或在肿瘤治疗期间新发高血压的患者。入选者仅接受RAS抑制剂（n=512）或CCB（n=751）单药治疗。采用治疗失败时间（TTF）反映总体生存率。两组患者的基线资料（如年龄、性别、原发肿瘤部位、VEGF抑制剂种类、既往病史等）无显著差异。

 

结果显示，在接受RAS抑制剂治疗的患者中，出现肾功能衰竭的比例和TTF时间均显著高于CCB组（P均＜0.05，图2）。回归分析表明，与CCB相比，RAS抑制剂可显著改善患者的TTF（HR=0.86，95%CI：0.77~0.97，P=0.011）。以此说明，对VEGF抑制剂相关高血压患者，应当优选RAS抑制剂进行治疗，该类药物相较于CCB对肿瘤患者临床结局的改善作用更加明显。

 

图2 RAS抑制剂vs. CCB治疗VSP相关高血压的临床结局

 

2.3 射频消融治疗肿瘤患者心房颤动的可行性初获论证

 

心房颤动是临床最常见的心律失常类型之一，危害极大，射频消融是根治房颤的有效手段。既往多数有关房颤射频消融的临床研究都将肿瘤患者排除在外，故射频消融用于治疗肿瘤患者房颤的有效性和安全性尚待论证。2021年，我国学者首次论证了这一命题^[4]。

 

该研究选取2008年5月至2018年9月期间于大连医科大学附属第一医院行初次射频消融治疗的肿瘤合并房颤患者，以同期行初次射频消融治疗的无肿瘤房颤患者作为对照，分析肿瘤对房颤射频消融术后复发率的影响。研究最终纳入90例患者，其中肿瘤组30例（年龄64.8±6.6岁，男性53.3%）、对照组60例（年龄63.6±6.2岁，男性53.3%），两组患者基线资料匹配良好。随访328.7±110.3天后，肿瘤组患者房颤复发6例（20.0%），对照组复发17例（28.3%），两组随访期间均未出现全因死亡，组间比较无统计学差异。Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归分析结果均显示，是否合并肿瘤对射频消融术后房颤复发无影响。由此可见，对合并房颤的肿瘤患者，射频消融治疗可视为一种行之有效的治疗手段。

 

03

基础实验研究又获新成果

 

3.1 线粒体分裂抑制剂或融合启动子干预可使阿霉素诱导心衰大鼠心功能获得改善

 

迄今为止，以阿霉素（DOX）为代表的蒽环类药物仍是心脏毒性报道最多的抗肿瘤药物，临床上尚无针对性治疗DOX所致心脏毒性的有效方法。DOX所致心脏毒性与其线粒体损伤作用密切相关，国外学者采取线粒体分裂抑制剂及融合启动子干预方法治疗DOX诱导的心脏毒性，在动物实验中收获可喜疗效，其研究结果被2021美国心脏病学会（ACC）年会收录。该研究分别以线粒体分裂抑制剂（MDdivi-1）和融合启动子（M1）对DOX诱导大鼠心衰的过程进行同期实验性干预，在干预结束后测定左心室和线粒体功能。结果发现，MDdivi-1和M1可显著降低大鼠心肌细胞线粒体活性氧水平、改善膜去极化和缓解细胞肿胀，改善左心室功能（图3），提示两种治疗手段对DOX诱导的心脏毒性具有相似的保护作用。

 

图3

 

3.2 氧化型低密度脂蛋白可促进免疫检查点抑制剂诱导的心肌细胞凋亡和炎症反应

 

免疫检查点抑制剂（ICI）的研发成功无疑是近年肿瘤治疗领域的重大突破，但其背后的心血管隐忧不容忽视。ICI所致心肌炎死亡率极高，但机制不清，目前除糖皮质激素外再无确切有效的治疗药物。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是LDL的氧化修饰形式，被公认是导致动脉粥样硬化形成和进展的重要因子。2021ESMO年会发表的一项研究显示，ox-LDL可促进ICI诱导的心肌细胞凋亡和炎症反应。

 

研究人员将人胚胎心肌细胞（HFC）与外周血单核细胞（PBMC）分别共培养于临床浓度的武纳单抗（nivolumab，100nM）或纳武单抗联合不同浓度ox-LDL（1、10、50μg/mL）的环境中。孵育24小时后，通过分析线粒体脱氢酶活性、脂质过氧化水平、细胞内Ca2+浓度、细胞凋亡和细胞活力相关指标明确不同ox-LDL水平下武纳单抗对心肌细胞的影响，通过测定NLRP3炎症小体激活和TLR4、NF-kB表达水平评价各培养体系内促炎反应剧烈程度，探索ox-LDL促进心肌损伤的具体机制途径。结果表明，ox-LDL增加了纳武单抗刺激后心肌细胞对TLR4和NLRP3的敏感性，且该作用不依赖于细胞内Ca2+浓度变化，提示纳武单抗在高ox-LDL水平环境下更易诱导心肌细胞凋亡和炎症反应。该结果或可为临床防治ICI所致心肌炎提供新的干预靶点。

 

04

我国多部肿瘤心脏病学诊疗指导意见陆续发布

 

2021年，我国的肿瘤心脏病学事业继续蓬勃发展，陆续有多家医学中心做出大胆尝试，建成了具有自身特色的肿瘤心脏病诊疗单元，造福广大患者。各地同道相继举办了数十场以肿瘤心脏病为主题的学术会议、专家论坛及患者宣教活动，收获良好效果，使肿瘤心脏病学的学科理念得以有效推广，在广大医务工作者和患者间树立了重视肿瘤患者心血管健康保护的正确观念。更可喜的是，在总结国内外研究证据和实践经验的基础上，国内各地、各界专家精诚合作，已制定、撰写或正在酝酿多部符合我国患者特点的肿瘤心脏病学诊疗指导文件。

 

《2021CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》正式发布

 

2021中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，由CSCO肿瘤心脏病学专家委员会执笔的CSCO首个跨学科指南——《2021CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》正式发布。指南共分《概述》、《抗肿瘤药物心血管毒性诊疗总则》、《抗肿瘤药物心血管毒性的一级预防》、《抗肿瘤药物心血管毒性的监测》、《无症状心血管毒性的处理原则》、《症状性心血管毒性的处理原则》、《特殊人群的心血管毒性处理原则》、《癌症幸存者的康复护理和随访》八个章节，详细解答了肿瘤患者心血管毒性防治过程中的临床常见问题，为肿瘤科、心内科、放疗科、血液科、临床药学等不同科室医生认识、发现、处理、预防和治疗肿瘤治疗相关心血管毒性提供了巨大指导和帮助。

 

与此同时，中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组联合其他兄弟学组和学术机构，组织国内数十位心血管病学、肿瘤学及相关学科专家，起草了《恶性肿瘤患者冠心病预防与管理中国专家共识》、《心脏生物标志物用于肿瘤治疗心血管毒性的筛查和管理中国专家共识》、《恶性肿瘤患者心力衰竭预防与管理中国专家共识》等多部建议性指导文件，将于2022年陆续发布。作为我国专家自行编撰的肿瘤心脏病针对性规范文件，以上共识有望为国内同道的临床实践提供重要参考，十分值得期待。

 

红日初升，其道大光

 

经过过去几年的努力，我们欣喜地发现，我国的肿瘤心脏病学发展取得了一定进步。但我们也应该看到，尽管目前已有多个国内中心牵头开展肿瘤心脏病学领域的临床研究，但基于我国人群的真正意义上的高质量、多中心、大样本、随机对照式临床试验证据十分有限。此外，在医疗观念的转变、医疗模式的改进、临床医生专项业务培养、肿瘤患者群体宣教等多个层面的实质性提升仍亟待推进。以上工作绝非一朝一夕之功能见成效，需要各界同道并肩携手、戮力同心，在肿瘤心脏病学这一领域的广阔天地中施展拳脚、努力建树。

 

我们相信，随着对肿瘤治疗相关心血管毒性研究的不断深入，肿瘤心脏病学的诸多未解之谜将会被不断揭开。我们也期待越来越多的力量加入肿瘤心脏病学的实践队伍，为肿瘤患者的心血管健康事业贡献力量！

 

参考文献

 

[1] Waliany S， Zhu H， Wakelee H， et al. Pharmacovigilance Analysis of Cardiac Toxicities Associated With Targeted Therapies for Metastatic NSCLC[J]. J Thorac Oncol， 2021，16(12):2029-2039.

 

[2] Guyon J， Gouverneur A， Maumus-Robert S， et al. Association Between Antiangiogenic Drugs Used for Cancer Treatment and Artery Dissections or Aneurysms[J]. JAMA Oncol， 2021，7(5):775-778.

 

[3] Chen D Y， Tseng C N， Hsieh M J， et al. Comparison Between Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Low-Molecular-Weight Heparin in Asian Individuals With Cancer-Associated Venous Thromboembolism[J]. JAMA Netw Open， 2021，4(2):e2036304.

 

[4] 王运松， 李道博， 陈程， 等. 射频消融治疗恶性肿瘤合并心房颤动患者的可行性[J]. 中华心血管病杂志， 2021，49(08):790-795.