编者按

症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是常见的遗传性心肌病之一，左心室流出道（LVOT）梗阻引发的劳力性呼吸困难、胸痛等症状严重影响患者生活质量，其治疗长期依赖β受体阻滞剂作为一线方案，但该推荐多基于小样本观察性研究，证据强度有限。近年来，心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）的问世为oHCM治疗带来突破性进展。JACC发布的MAPLE-HCM研究比较了新型CMI药物Aficamten与经典β受体阻滞剂美托洛尔单药治疗效果的Ⅲ期临床试验，通过24周系列超声心动图监测，系统评估了两者对oHCM患者心脏结构与功能的影响。

研究背景

自20世纪60年代发现β受体阻滞剂可能获益以来，其一直是oHCM的治疗重点用药，但相关推荐缺乏大规模随机对照试验支持。随着对心肌收缩结构及肌球蛋白-肌动蛋白结合机制的深入理解，CMI类药物应运而生，这类药物可直接靶向oHCM心肌过度收缩的核心病理生理机制，已被证实作为标准治疗附加方案可改善患者症状与心脏重构。为进一步验证 Aficamten单药治疗的疗效与安全性，MAPLE-HCM研究设计了这项多中心、随机双盲双模拟 Ⅲ期试验，旨在比较Aficamten与美托洛尔单药治疗对oHCM患者心脏结构和功能的影响。

研究结果

1.左心室流出道梯度显著降低

治疗24周后，Aficamten组静息LVOT梯度较基线下降30 mmHg（P＜0.001），Valsalva动作时LVOT梯度下降35 mmHg（P＜0.001）；而美托洛尔组上述指标无显著改善（静息LVOT梯度变化+ 1 mmHg，Valsalva动作时变化- 4 mmHg）。洗脱4周后，Aficamten组静息LVOT梯度仍维持轻度改善（治疗校正差异- 8 mmHg，P=0.039），Valsalva动作时改善效果消失。

2.心脏结构指标优化

Aficamten组患者最大心室壁厚度较基线下降1.0 mm，下侧壁厚度下降0.8 mm；左心房容积指数显著降低7.0 ml/m2，而美托洛尔组左心房容积指数反而轻度升高（+2.8 ml/m2）。两组左心室质量指数无显著组间差异，Aficamten 组左心室舒张末期容积指数无明显变化，收缩末期容积指数升高1. 6 ml/m2（P＜0.001）。

3.左心室收缩与舒张功能改变

收缩功能：Aficamten组LVEF较基线下降4%，左心室整体纵向应变（GLS）下降1.2%；美托洛尔组LVEF下降1%，GLS轻度升高0.7%。

舒张功能：Aficamten组室间隔及侧壁e'速度分别升高0.4 cm/s和0.7 cm/s，室间隔E/e'比值下降3.1，侧壁E/e'比值下降2.8；美托洛尔组舒张功能指标无明显改善，部分指标甚至轻度恶化。基线时仅7例患者舒张功能正常，治疗24周后Aficamten组舒张功能异常指标数量显著减少。

4.二尖瓣相关病理改变改善

基线时84%的患者存在二尖瓣收缩期前向运动（SAM），45%存在SAM伴室间隔接触。治疗24周后，Aficamten组SAM发生率显著降低（P=0.001），SAM伴室间隔接触发生率降幅更显著（P＜0.001）；二尖瓣反流严重程度亦明显改善（P=0.002）。

5.右心室功能无显著不良影响

两组右心室舒张末期面积、收缩末期面积及分数面积变化（FAC）无显著组间差异。Aficamten 组三尖瓣环收缩期速度（s'）下降0.8 cm/s，三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）下降0.2 cm，但所有指标均维持在正常范围，未出现临床意义的右心室功能受损。

研究意义及讨论

1.治疗机制不同决定临床疗效差异

oHCM的核心病理生理是心肌过度收缩导致LVOT梗阻，β受体阻滞剂通过减慢心率、降低心肌收缩力缓解症状，但作用机制间接且效果有限。本研究中，尽管美托洛尔组患者心率显著下降，达到预期药理效应，但LVOT梯度未得到有效改善，与TEMPO研究结果一致，提示 β受体阻滞剂对oHCM的梗阻缓解作用可能被高估。Aficamten作为高选择性CMI，可直接抑制肌球蛋白-肌动蛋白交叉桥形成，降低心肌收缩负荷，从根源上解除LVOT梗阻，因此在 LVOT梯度、SAM 及二尖瓣反流改善方面表现出显著优势，且这种获益在洗脱期仍部分维持，验证了药物作用的特异性与持续性。

2.收缩功能指标变化的临床意义辨析

Aficamten组出现 LVEF、GLS及GCS轻度下降，是药物靶向抑制心肌过度收缩的预期效应，而非心肌功能恶化。与其他心血管疾病中GLS下降提示不良预后不同，Aficamten治疗同时伴随NT-proBNP降低、运动耐量改善（同期发表的主要终点结果显示Aficamten组峰值摄氧量提升更显著），且仅1例患者出现短暂无症状性LVEF＜50%，经剂量调整后恢复，表明这种收缩功能调整具有良好安全性。长期随访研究（FOREST-HCM）显示，Aficamten治疗48周仅2例出现类似LVEF下降，且无严重不良事件，进一步支持其在控制剂量下的安全性。此外，Aficamten组左心室收缩末期容积指数升高，反映心肌过度收缩状态缓解，心室重构趋于生理性，是治疗有效的间接佐证。

3.舒张功能改善的临床价值与机制

舒张功能障碍是oHCM患者症状的重要诱因，与心肌肥厚、纤维化及LVOT梗阻相关。本研究中，Aficamten组在LAVI、e'速度及E/e'比值等关键舒张功能指标上均实现显著改善，且这种改善与LVOT梗阻解除、SAM缓解密切相关——梗阻减轻降低了左心室充盈压力，SAM改善减少了二尖瓣反流对左心房的负荷，最终逆转左心房扩大。而美托洛尔组舒张功能无改善甚至恶化，可能与其对心率的过度抑制导致心室充盈时间异常相关，尤其在类似射血分数保留性心力衰竭的oHCM表型中，过度减慢心率可能抵消潜在获益。尽管Aficamten组仍有多数患者存在至少1项舒张功能异常，但相较于基线的显著改善，提示长期治疗可能进一步优化舒张功能，为症状缓解提供持续支持。

4.研究局限性与未来方向

本研究存在一定局限性：首先，24周随访时间较短，无法评估两种药物对oHCM长期预后（如猝死、心力衰竭住院）的影响，需依赖FOREST-HCM等长期研究数据；其次，超声心动图仅在静息状态下完成，无法评估运动状态下的心脏功能变化，而运动相关症状是oHCM患者的主要困扰；此外，二尖瓣反流评估为定性分析，受图像质量影响较大，缺乏定量数据支持；最后，研究未设置安慰剂组，无法完全区分药物特异性效应与自然病程变化。未来研究需进一步扩大样本量、延长随访时间，结合心脏磁共振等更精准的影像学技术，深入探索Aficamten对心肌纤维化、长期心室重构的影响，同时明确不同亚组患者的个体化治疗策略。

结语

MAPLE-HCM研究的超声心动图亚组分析证实，Aficamten单药治疗在改善oHCM患者梗阻状态、舒张功能及二尖瓣病理改变方面优于美托洛尔，且安全性良好，为oHCM的一线治疗提供了新的高级别证据，有望改变临床实践中过度依赖β受体阻滞剂的现状，推动oHCM治疗向靶向化、精准化方向发展。

资料来源：Sheila M Hegde, Xiaowen Wang, Pablo Garcia-Pavia, et al. Effect of Aficamten Compared With Metoprolol on Echocardiographic Measures in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: MAPLE-HCM. J Am Coll Cardiol. 2025 Dec 16; 86(24): 2452-2467. doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.022.Epub 2025 Aug 27.