作者：吴文汇 何阳阳 周玉平 颜艺 荆志成

肺动脉高压（PAH）因进展性肺血管重构导致难治性心力衰竭而有高致死、致残风险。2025年对全球疾病负担（GBD）2021的系统分析提示，PAH全球健康负担依然沉重，全球PAH患病约192 000例（患病率2.28/10万人）、死亡约22 000例（死亡率0.27/10万人）、伤残调整生命年（DALYs）约64.2万，且患病率在女性和老年人群中更高[1]。中国团队系统性回顾研究也证实，尽管诊疗水平不断进步，未来一段时间PAH依然呈现长期、无法忽视的医疗负担和致残致死率，凸显了进一步推动全球范围内PAH的防治、药物开发和政策制定的必要性[2]。而2025年也是PAH领域迎来关键突破的一年，多项改变临床实践的重磅研究相继公布，具有转化意义的研究陆续涌现，对改善患者预后、明确PAH致病机制及探索新治疗靶点均有重大影响。

一、临床研究领域

1.N Engl J Med：索特西普（Sotatercept）可使1年内新诊断的肺动脉高压患者显著受益

索特西普是一种激活素信号传导抑制剂，PULSAR和STELLAR研究证实其可显著改善PAH患者血流动力学和预后。HYPERION Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验进一步探索在确诊时间小于1年，已接受双联或三联背景治疗的WHO FC Ⅱ-Ⅲ中危或高危成人PAH患者中索特西普的作用。中位随访13.2个月的结果显示，索特西普组（160例，0.3 mg/kg起始，目标剂量0.7 mg/kg，皮下注射，每3周1次）患者临床恶化事件发生风险显著降低76%（10.6% vs. 36.9%，HR 0.24，P<0.001）。其中因PAH恶化住院率（1.9% vs. 8.8%）和运动耐力下降率（5.0% vs. 28.8%）均大幅降低。药物总体耐受性良好，常见不良反应为鼻出血（31.9%）和毛细血管扩张（26.2%）[3]。该研究不仅巩固了索特西普的疗效，更为支持其治疗前移提供了高级别临床证据。

图1. 索特西普可使1年内新诊断的肺动脉高压患者显著受益

2.N Engl J Med：索特西普显著降低高危肺动脉高压患者临床恶化风险

高危PAH患者死亡率高，治疗选择有限。ZENITH Ⅲ期研究评估了索特西普在最危重人群中的疗效。该多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了已接受最大耐受剂量基础治疗的WHO FC Ⅲ-Ⅳ级且1年死亡风险高（REVEAL Lite 2评分≥ 9）的成人PAH患者。结果显示，索特西普组（86例）发生主要终点事件（包括死亡、肺移植或因PAH加重住院）的比例远低于安慰剂组（17.4% vs.54.7%，HR 0.24，95% CI：0.13~0.43；P<0.001）。索特西普组的死亡率（8.1% vs.15.1%）、肺移植率（1.2% vs.7.0%）和因PAH加重住院率（9.3% vs.50.0%）均显著低于安慰剂组。显著的疗效致使研究在中期分析后提前终止[4]。总体而言，ZENITH研究将索特西普获益延伸至最高危人群，为重症PAH带来了新希望。

图2. 索特西普显著降低肺动脉高压高危患者临床恶化和死亡风险

3.AJRCCM：伊马替尼治疗肺动脉高压的药物剂量探索研究

口服伊马替尼（400 mg/d）可改善PAH患者血流动力学和活动耐量，但较高剂量的安全性与耐受性顾虑限制其的应用。一项Ⅱ期剂量探索研究采用适应性设计，通过植入式监测装置，在17例患者中寻找最佳剂量。基于贝叶斯连续再评估模型，推荐起始剂量为200 mg/d。治疗后，PAH患者肺动脉平均压（-6.5 mmHg，P<0.01）和总肺阻力（-2.8 WU，P<0.001）显著下降，且后者下降呈剂量依赖性（下降约20.3%），停药后疗效可维持约40天[5]。该研究为较低剂量（200 mg/d）伊马替尼在PAH中的有效性与耐受性提供依据，并为后续确证性试验设计提供了关键数据。

4.Eur Respir J：合并心血管疾病的PAH患者，初始双联治疗耐受性好且可能更优

欧洲指南推荐对合并心血管疾病的PAH患者起始单药治疗，但循证证据不足。一项针对法国肺高血压（PH）注册登记研究的回顾性分析显示：2009-2020年1784例新发PAH患者中，1088例（约61%）合并≥1项心血管疾病，且20%合并≥3种心血管合并症。倾向评分匹配后，与初始单药相比，初始双联治疗组在首次随访时症状改善、活动耐量提升和血流动力学参数改善更显著，且两组耐受性（停药率，双联为23%，单药为24%）相似，长期生存无统计学差异[6]。该真实世界研究提示，对多数合并心血管病的PAH患者，初始双联治疗可能安全且更有效。

5.NPJ Digit Med：人工智能驱动的多变量融合模型精准预测肺动脉压力

传统血流动力学评估依赖有创操作，存在感染、出血等风险。武汉大学中南医院结构性心脏病中心张刚成团队构建了基于心脏磁共振（CMR）与临床多维度特征的人工智能预测模型，通过集成学习与符号回归算法的创新结合，实现了对PH（83.1%为PAH）患者肺动脉平均压的高精度无创预测——灵敏度与特异性分别达到0.935和0.953，预测性能优异。在多维度复合数据中，研究成功筛选出8个关键预测特征，包括右心室壁厚度、体重指数、右心室舒张末期容积/体表面积等，其中体重指数和尿酸对模型性能提升作用显著，且体重指数被证实可作为PH疾病进展的潜在评估指标。此外，该模型还可拓展预测肺血管阻力（R2= 0.9111）和肺小动脉楔压（R2= 0.7535）。同时研究明确证实，CMR相关特征（含4D-flow血流动力学指标）与肺动脉平均压的相关性优于超声心动图，且排除超声特征后模型性能未受影响，充分凸显了CMR的客观性优势[7]。

图3. 人工智能驱动的多变量融合模型精准预测肺动脉压力

6.CHEST：生长分化因子-15：提升肺动脉高压风险分层精准度的新型生物标志物

现行PAH风险分层模型（源于COMPERA、REVEAL等注册研究）受限于疾病异质性，预测准确性有限。生长分化因子-15（GDF-15）在缺氧、炎症等应激状态下显著上调。既往研究提示GDF-15在PAH患者肺血管中高表达，参与肺血管重构，且其循环水平与患者预后相关。广东省人民医院荆志成团队开展全国多中心研究，纳入2014年1月至2022年4月接受标准PAH靶向药物治疗的435例PAH患者，结果发现，接受靶向治疗的PAH患者血清GDF-15水平与全因死亡率显著独立相关。联合GDF-15可一致性提升多种国际PAH风险模型（COMPERA、COMPERA 2.0、FPHN和REVEAL Lite 2）的预后预测判别能力[8]。GDF-15作为易检测的循环标志物，有望成为现有风险评估工具有力补充。

图4. 生长分化因子-15可提升肺动脉高压风险分层的预后评估准确性

二、基础研究领域

1.Science：溶酶体功能障碍-炎性甾醇代谢轴驱动肺动脉高压内皮炎症的新机制

内皮细胞炎症被认为是PAH的致病因素之一，且与溶酶体功能障碍相关。美国匹兹堡大学Chan SY团队发现，IL-1β和IL-6刺激可上调NCOA7表达，且NCOA7在小鼠PH模型和PAH患者肺血管壁（尤其是内皮细胞）显著高表达。NCOA7缺失导致溶酶体功能障碍并引起脂质在溶酶体内累积，进一步促进氧化固醇和胆汁酸等炎性甾醇代谢物增加，诱导内皮免疫激活并推动肺血管重构。代谢组学和基因组学关联分析发现该代谢轴与PAH疾病严重程度和预后相关。SNP rs11154337的G等位基因与PAH患者生存率较好相关。基于此，团队利用计算机模拟筛选和设计出NCOA7激动剂958ami，并证明其可成功恢复溶酶体功能，减轻脂质累积和血管炎症，逆转肺血管重构和右心肥厚[9]。该研究从“细胞器功能-代谢-炎症”交叉视角，提出了具有转化价值的干预新策略。

图5. 溶酶体功能障碍与炎性甾醇代谢在肺动脉高压中的作用

2.Circulation：整合素α5β1是驱动肺血管重塑的关键分子和可转化新靶点

整合素在血管重塑过程中扮演着重要角色，且逐渐成为新兴药物靶点。加拿大魁北克心肺研究中心Bonnet S.团队多中心临床前研究发现，PAH患者肺动脉内皮细胞（PAECs）、肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）及动物模型重塑肺动脉中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸结合的整合素α5β1显著上调。小分子抑制剂MRT1，研发阶段抗体M200（伏洛昔单抗）或者siRNA去除α5亚基，均可抑制PAECs和PASMCs增殖、凋亡抵抗和迁移。在SuHx和MCT动物模型上，MRT1和mAb4可以减轻肺血管重塑，改善血流动力学与右心功能，且其疗效与标准治疗方案及索特西普相当，甚至呈现出更优趋势。此外，该抑制剂还可以逆转晚期PAH患者精密肺切割肺切片中肺血管重塑。机制上，α5β1通过FAK-Src轴，联动AKT/ERK信号，驱动FOXM1依赖的G2/M有丝分裂程序，保障中心体分离与纺锤体组装，从而维持疾病细胞的高增殖和高存活表型。抑制α5β1可逆转这些表型[10]。该研究以系统临床前证据链支持α5β1作为极具转化潜力的全新治疗靶点。

3.Eur Heart J：前列腺素E2受体EP4可作为肺动脉平滑肌细胞重构的“双向开关”

花生四烯酸经环氧化酶代谢所产生的前列腺素E2可通过与其受体EP4相互作用，调控血管张力和平滑肌增殖及维持内环境稳定。华东师范大学张晓燕、陈丽红以及大连医科大学管又飞团队发现，MCT大鼠PASMCs中EP4表达早期上调、后期下调，且在IPAH患者肺动脉中也显著下调。EP4拮抗剂及VSMC特异性敲除EP4可改善多种PH动物模型血流动力学并减轻肺血管重构。相反，EP4激动剂或VSMC过表达EP4可加重表型。机制上，EP4通过PKA-mTORC1-rpS6促进ANXA2蛋白翻译，同时以PKA依赖的方式促进ANXA2Thr208磷酸化，p-ANXA2在核内与β-catenin协同，驱动PASMCs增殖与迁移相关通路[11]。该研究提示靶向EP4-ANXA2轴可能成为抑制肺血管重构的潜在治疗策略。

图6. 前列腺素E2受体EP4调控肺动脉重构参与肺动脉高压的新机制

4.Eur Heart J：DNMT3A及克隆性造血相关基因突变增加肺动脉高压风险

DNMT3A是调控DNA甲基化的重要基因，其变异导致的未明意义的克隆性造血（CHIP）随年龄增长而增加，且与心血管疾病相关。为了明确DNMT3A及CHIP对PAH的影响，加拿大女王大学Archer SL团队利用PAH生物样本库、英国UK Biobank和独立验证队列发现：预测为有害DNMT3A生殖系变异在PAH患者中显著增高（6/1832，RR=4.1，P=0.018）；DNMT3A生殖系变异和体细胞突变合计发生率显著高于对照组（1.28% vs.0.43%，P=1.65×10-10）。其中，0.39%可能为生殖系变异，0.82%可能为体细胞变异。靶向基因板测序显示242名PAH患者存在CHIP，其中48%来源于DNMT3A，且DNMT3A和所有CHIP突变与PAH相关性显著（OR分别为25.44和23.35）。UK Biobank数据也显示PAH患者CHIP发生率亦显著高于对照。独立验证队列发现PAH患者PBMCs中DNMT3A mRNA水平显著下降。体内实验发现造血系统特异性敲除Dnmt3a基因可导致小鼠发生与巨噬细胞浸润相关自发性PAH，而IL-1β抗体治疗小鼠可显著改善PAH[12]。该研究建立了从人群遗传学到动物功能验证的证据链，证实DNMT3A突变和CHIP驱动免疫炎症相关肺血管重构，为PAH肺血管重构提供了新机制。

图7. DNMT3A及克隆性造血相关基因突变增加肺动脉高压风险

5.AJRCCM：FANCL缺失致内皮DNA损伤并驱动肺动脉高压

范可尼DNA修复通路是修复烷化剂所致DNA链间交联损伤的关键机制。广州医科大学附属第一医院王健/杨凯团队在肺组织单细胞转录组中发现范可尼DNA修复通路的重要E3泛素连接酶FANCL在PAECs中显著下调，并在PAH/PVOD患者及MCT大鼠模型中得到验证。Fancl敲除小鼠可出现自发性PAH，表现为广泛累及肺小动/静脉的毛细血管前/后血管重塑，并对烷化剂/交联剂丝裂霉素C诱导的PAH更易感，伴肺微血管内皮细胞DNA损伤与凋亡加重。机制提示FANCL缺陷导致BMP信号受抑制，TGF-β通路激活，驱动内皮功能障碍与血管重塑。AAV9介导的Fancl过表达可缓解血流动力学与结构重塑并纠正信号失衡；DNA损伤保护剂阿米福汀亦可减轻表型[13]。该研究提示，上调FANCL表达，维护DNA损伤修复平衡是改善PAH/PVOD的新靶点。

图8. FANCL缺失致内皮DNA损伤并驱动肺动脉高压

6.Circ Res：ASH2L非组蛋白修饰依赖途径抑制肺血管重塑

ASH2L是组蛋白H3K4甲基转移酶复合物SET1/MLL的核心成员，通常参与基因转录激活。陆军军医大学范晔、祝之明及无锡市人民医院重症医学科王大鹏团队分析人肺血管转录组数据发现ASH2L是唯一在PH患者肺血管中显著下调的SET1/MLL甲基转移酶家族，其在PH-PASMCs中显著下调，且下调程度与患者血流动力学恶化程度显著负相关。慢性缺氧刺激下，平滑肌细胞特异性Ash2L敲除小鼠肺血管重塑、右心室收缩压和右心室肥厚程度更显著。相反，在MCT和SuHx大鼠模型中给予AAV-Ash2L可有效逆转血管肌化、降低RVSP并改善心功能。机制上，ASH2L主要与KLF5和FBXW7形成蛋白复合物，从而加速KLF5泛素化降解。ASH2L缺失促进KLF5向其下游靶基因NOTCH3启动子区募集，从而增强NOTCH3表达。KLF5抑制剂可改善低氧诱导平滑肌细胞特异性Ash2L缺陷小鼠及SuHx大鼠肺血管重塑。研究揭示了ASH2L在PH中不依赖组蛋白修饰的新功能，表明激活ASH2L或靶向KLF5是PH的潜在治疗策略[14]。

图9. ASH2L非组蛋白修饰依赖途径抑制肺血管重塑

7.Circ Res：内皮细胞FUNDC1缺乏导致肺动脉高压

FUNDC1介导的线粒体自噬对于维持内皮细胞稳态至关重要。南开大学廖旭东、陈佺和天津市第一中心医院卢成志团队发现PH患者和多种动物模型肺组织中FUNDC1表达显著下调。Fundc1全身敲除可促进PH发生和进展，而其过表达具有保护作用。进一步通过细胞特异性遗传模型证实，内皮特异性敲除Fundc1（而非平滑肌特异性敲除）可显著加重PH表型，相反，在PH小鼠模型中恢复内皮细胞Fundc1表达能够明显改善PH模型血流动力学和肺血管重构。此外，出生后小鼠中诱导内皮性Fundc1的丢失足以自发地引起PH。机制上，FUNDC1缺失通过抑制内皮细胞线粒体自噬，并通过mtROS-HIF2α信号通路促进内皮细胞线粒体ROS积累、糖酵解、假性缺氧及衰老。此外，其还可增加IGFBP2分泌，驱动肺动脉平滑肌细胞增殖，促进肺血管重塑。此研究不仅验证了FUNDC1介导的线粒体自噬在肺动脉高压分子机制中的重要作用，也为PH的治疗提供了新的策略[15]。

图10. 内皮细胞FUNDC1缺乏导致肺动脉高压

8.Circ Res：肺动脉高压中间质巨噬细胞调控肺动脉纤维化新机制

肺小动脉纤维化和巨噬细胞浸润是PH肺血管重构的重要病理特征。中山大学附属第八医院张宜乾、姜波团队发现肺间质巨噬细胞浸润参与肺小动脉中膜胶原沉积增加和纤维化。单细胞转录组学分析揭示MHCIIhiLYVE1loCCR2hi肺间质巨噬细胞是SuHx模型中的主要扩增亚型；谱系示踪实验发现这些巨噬细胞主要来源于外周血募集的单核细胞。机制上，MHCIIhiLYVE1loCCR2hi肺间质巨噬细胞通过WNT11/PCP通路促进PASMCs向成纤维细胞样表型转化。PH大鼠肺间质巨噬细胞中Wnt11基因缺失可逆转PASMCs表型转化并减轻肺小动脉中膜纤维化，从而改善血管顺应性和PH。此外，髓系细胞中特异性敲除Ccr2同样可抑制MHCIIhiLYVE1loCCR2hi肺间质巨噬细胞的中膜浸润，缓解PH[16]。该研究为靶向MHCIIhiLYVE1loCCR2hi间质巨噬细胞亚群，通过抗纤维化和改善顺应性治疗PH提供了新的切入点。

图11. 肺动脉高压中间质巨噬细胞调控肺动脉纤维化新机制

9.Circ Res：超级增强子驱动HCG20以U2AF2剪接促肺动脉高压

超级增强子相关lncRNA（SE-lncRNA）在PAECs中的作用尚不明确。哈尔滨医科大学朱大岭、马翠和南方科技大学聂晓伟团队分析来自PH患者和对照的PAECs ChIP-seq，根据H3K27ac和H3K4me1富集峰度筛选并发现新的SE-LncRNA HCG20在低氧诱导的PAECs，PH患者肺小动脉内膜与血浆中显著高表达，且血浆表达水平与PH患者血流动力学参数正相关。靶向HCG20的反义寡核苷酸及其SE的CRISPR/Cas9基因编辑，均缓解低氧诱导的细胞焦亡及后续内皮-间质转化。机制上发现，HCG20可直接结合并稳定U2AF2蛋白，从而调控EIF2AK2的可变剪接过程。此外，研究鉴定出HCG20小鼠同源基因4833427F10Rik（命名为Hcg20），发现特异性干扰肺血管内膜Hcg20表达可显著改善低氧诱导的PH[17]。该研究从超级增强子驱动剪接重编程这一调控层面切入，为未来开发靶向SE-lncRNA的核酸药物提供了理论依据和方向。

图12. 超级增强子驱动HCG20以U2AF2剪接促肺动脉高压

10.Adv Sci：Irisin通过调控ENO1泛素化改善肺动脉高压肺血管重构

Irisin（由FNDC5裂解产生的运动诱导肌因子）被认为具有抗炎与抗氧化应激保护作用。哈尔滨医科大学第二附属医院于波、吴炳祥和孙娜团队发现PAH患者血浆和肺小动脉上irisin表达水平显著下调，且血浆水平与患者血流动力学严重程度呈显著负相关。Irisin水平较低的PAH患者预后较差，临床恶化事件发生率更高。过表达或外源注射irisin可有效缓解低氧和SuHx小鼠的血流动力学和右心功能，还能逆转肺血管重构。机制上，irisin通过E3连接酶NEDD4调节ENO1的泛素化状态，从而抑制PDGF诱导的PASMCs增殖和细胞周期进程。该研究提示irisin可作为PAH的新型生物标志物，且提升irisin可能成为靶向肺血管重构的新策略[18]。

图13. Irisin通过调控ENO1泛素化改善肺动脉高压肺血管重构

荆志成教授点评

2025年肺动脉高压领域呈现“治疗前移、分层更细、转化更近”的趋势。索特西普在早期及高危人群中显著降低临床恶化风险，标志2025年将成为肺动脉高压治疗从“扩血管时代”转变为“逆转肺血管重塑时代”的里程碑节点，必将改写肺动脉高压治疗的历史；真实世界研究提示需要重视合并心血管病的肺动脉高压患者的治疗策略；GDF-15等分子研究推动肺动脉高压领域生物标志物挖掘更深一层。机制上，研究从克隆性造血、DNA损伤修复、细胞代谢等多维度揭示了疾病作为“全身性稳态失衡”的复杂本质。这些突破正将治疗靶点扩展至疾病修饰的根源，为实现个体化根治带来了新曙光。

科学无止境，我们正在越来越深入了解肺动脉高压，给患者带来更有希望的明天！

同济大学附属上海市肺科医院

副教授，副主任医师，博士研究生导师。加拿大魁北克Laval大学心肺研究中心访问学者；上海市“浦江人才”，上海市银蛇奖获得者，同济大学附属上海市肺科医院高峰人才；中国医药教育协会智能心血管病学专业委员会委员；上海市医学会心血管病分会肺循环学组委员；主持国家重点研发计划青年科学家项目，国家自然基金面青项目，上海市自然科学基金，上海市科委“扬帆计划”等国家及省部级项目；以第一/通讯作者20余篇，包括Am J Respir Crit Care Med，Eur Respir J，Hypertension和Thorax等。作为主要参与人荣获2022年度中华医学科技奖一等奖、2021年度北京医学科技奖一等奖等科技奖励。

何阳阳 教授

河南大学药学院

博士，教授，硕士生导师，河南大学药学院研究生与科研办公室主任。河南省杰青、河南省优青、河南省中原科技创新青年拔尖人才、河南省高校科技创新人才、河南省卫生健康科技创新领军人才、河南大学“青年英才”高层次人才。中国药理学会呼吸药理专业委员会常务委员、中国中医药信息学会科技创新与成果转化分会常务理事、中国医药教育协会智能心血管病学专业委员会委员、中国遗传学会代谢与遗传分会委员。主持国家自然科学基金青年基金、面上项目、专项项目等3项国家级科技项目。以第一、通讯(含共同)作者在European Respiratory Journal、Science Advances、Nature Communications、EMBO Molecular Medicine等期刊发表学术论文23篇。

周玉平 博士

广东省人民医院

心血管内科，医师。主要研究方向为肺动脉高压相关临床及遗传学研究，获选第七批“国家博士后创新人才”支持计划、第一批“协和青年学者”支持计划，主持“国家自然科学基金青年基金”1项，作为子课题负责人入选2023年度“国家重点研发计划青年科学家项目”。在J Am Coll Cardiol，Eur Heart J，J Thromb Haemost，Hypertension等权威杂志发表SCI论文19篇。

颜艺 副研究员

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

副研究员，硕士研究生导师。入选博后海外引才计划、上海市海外高层次人才、浦江人才、上海市卫生健康青年人才及明珠菁英人才计划；主持国家级项目2项、省部级等项目3项。担任中国遗传学会代谢与遗传分会第一届委员会委员、中国医药教育协会智能心血管病学第一届专委会委员、波兰国家科学中心项目评审成员、Animal Models and Experimental Medicine编委等学术任职。以第一、通讯(含共同)作者在Science Advances (2020)、European Respiratory Journal (2020)、Science Bulletin (2022)、Nature Cardiovascular Research (2024)、Advanced Science (2025)、NPJ Digital Medicine (2025) 等期刊发表代表性论文22篇，参与专著Inflammation撰写，参译著作1部。荣获北京医学科技一等奖(2022)、上海市医学会“医学科普类”二等奖 (2024)等荣誉奖项。

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