2025年是阿尔茨海默病生物标志物与药物治疗取得重大突破的一年。2025年发布的指南建议，对于认知功能受损的个体，应将血液生物标志物检测纳入疑似阿尔茨海默病的综合诊断评估流程。近日，《柳叶刀·神经病学》（Lancet Neurol）刊发了美国加州大学旧金山分校韦尔神经科学研究所梳理总结的2025年痴呆症诊断与治疗新进展综述。

诊断突破：阿尔茨海默病血液生物标志物的价值与新发现

一家行为神经科诊所的真实世界数据显示，阿尔茨海默病血液生物标志物不仅具有诊断参考价值，还具备临床实践指导意义。这类生物标志物常应用于诊断复杂病例，可影响用药决策，并帮助判断是否需要进一步的确诊检查。尽管血液生物标志物在常规初级医疗中的应用证据不断增多，但有效的临床转化实施策略仍是当前面临的挑战。
血浆生物标志物磷酸化tau蛋白181（p-tau181）和磷酸化tau蛋白217（p-tau217）可检测淀粉样β斑块诱导的可溶性tau蛋白磷酸化变化。近期研究表明，溶酶体酸性降低（衰老相关的常见现象）会导致这些磷酸化tau生物标志物释放。tau蛋白的这种磷酸化会以pH依赖的方式抑制蛋白酶对其的切割作用，为阿尔茨海默病中磷酸化tau生物标志物的蓄积提供了新的分子机制解释。
一种新开发的血浆生物标志物——内源性切割微管结合区tau蛋白243（eMTBR-tau243），对阿尔茨海默病相关的tau蛋白缠结病理具有特异性。与其他磷酸化tau标志物不同，血浆 eMTBR-tau243与临床严重程度及tau蛋白正电子发射断层显像（tau-PET）分期呈强相关性。由于其临床可及性强且成本较低，该生物标志物有望成为疾病分期、临床试验受试者筛选或研究终点评估的重要工具，为tau-PET或脑脊液MTBR-tau243检测提供替代方案。

诊断延伸：其他认知障碍的临床标准完善与挑战

除阿尔茨海默病诊断进展外，其他领域也在致力于制定各类认知障碍的临床标准并提高诊断准确性，这些努力为改善临床实践和推动研究进展带来了新希望。例如，边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）作为阿尔茨海默病常见的合并病理状态，亟需改进诊断方法。重要的是，阿尔茨海默病患者合并LATE可能会影响抗淀粉样蛋白疗法的治疗效果。目前已提出新的LATE临床诊断标准，但仍需TDP-43特异性生物标志物进一步验证。

治疗里程碑：抗淀粉样蛋白疗法普及与新兴靶向策略

在痴呆症治疗领域，2025年具有里程碑意义，抗淀粉样蛋白疗法已在全球范围内纳入临床实践。过去一年的证据表明，这些疗法在真实世界场景中仍保持疗效。这一验证尤为重要，因为临床试验之外的临床实践中，患者往往年龄更大、身体更脆弱，且认知功能衰退程度更严重。
一项大型学术性行为神经科临床研究显示，lecanemab治疗后淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的发生率与临床症状严重程度相关，凸显了早期治疗的重要性。2025年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了lecanemab注射剂型，进一步提高了这种维持治疗的临床可及性。
抗淀粉样蛋白抗体donanemab的一项显著进展是采用了改良滴定方案——将第一剂中的一瓶药物调整至第三剂使用。这一调整使donanemab治疗24周时的ARIA风险从23.7%降至13.7%，其中载脂蛋白Eε4（APOE ε4）纯合子个体的风险降低最为显著。这些发现有望提高治疗可及性并减少不良反应。
在2025年加拿大多伦多举行的阿尔茨海默病协会国际会议上，研究人员重点介绍了阿尔茨海默病的新兴疗法，包括首创药物trontinemab的1b/2a期临床试验数据。Trontinemab治疗28周后实现了淀粉样蛋白清除，且受试者中淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-oedema）的发生率低于5%。
历史上，血脑屏障一直是药物递送至中枢神经系统（CNS）的主要障碍。trontinemab采用的脑穿梭（Brainshuttle）技术，推测可通过转铁蛋白受体介导的胞吞作用在毛细血管水平转运治疗药物，从而跨越血脑屏障。类似技术也可用于其他疗法的递送。
在抗淀粉样蛋白疗法研发的同时，新的分子策略正通过反义寡核苷酸、亚型特异性tau蛋白抗体和小干扰RNA等靶向降低tau蛋白水平。临床试验中，tau蛋白降低疗法作为治疗靶点，正与抗淀粉样蛋白药物联合治疗的疗效进行对比。阿尔茨海默病tau蛋白平台试验（NCT06957418和NCT07167966）正在50~80岁晚期临床前或早期前驱期阿尔茨海默病患者中，研究AADvac1单药治疗或与抗淀粉样蛋白单克隆抗体联合治疗的效果。

探索：非药物干预措施的价值不容忽视

尽管阿尔茨海默病生物标志物的进展提高了诊断准确性，但新兴疗法的出现也使得理解生物标志物与治疗之间的相互作用变得愈发重要。预计未来一年，这一关键领域将持续取得进展。此外，2025年非药物干预措施的疗效也得到了进一步证实。美国POINTER试验表明，结构化、多维度的生活方式干预可改善60~79岁认知功能衰退高风险老年人的整体认知功能。这些发现可能对公共卫生政策产生重要影响。

总结：生物学驱动痴呆症研究迈向精准诊疗

总之，2025年凸显了生物学研究在推动痴呆症研究（尤其是诊断、分期和治疗领域）中的重要意义。这些进展表明，基于生物学机制的研究框架可为治疗策略提供指导。在阿尔茨海默病领域，疾病修饰疗法不仅通过靶向淀粉样蛋白的治疗带来了新可能，靶向tau蛋白的创新策略也展现出良好前景。除阿尔茨海默病外，其他类型的痴呆症仍需深入研究，以解决现有挑战并开发有效的干预措施。

资料来源：Witsarut Nanthasi, Kaancan Deniz, Bruce L Miller.New diagnostic and therapeutic advancements for dementia in 2025.Lancet Neurol. 2026 Jan;25(1):11-12.doi: 10.1016/S1474-4422(25)00429-6.