编者按

肺动脉高压（PAH）是一类复杂的、进行性的、危及生命的罕见疾病，具有临床恶化风险高、生存率不佳的特点，长期以来困扰着临床诊疗。随着精准医疗的深入推进，“逆转肺血管重构”成为PAH治疗的核心突破口。近日，全球首个突破性疗法激活素信号传导抑制剂（ASI）欣瑞来®（注射用索特西普）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗WHO功能分级（FC）Ⅱ-Ⅲ级的肺动脉高压（PAH，WHO第1组）成年患者，以改善患者的运动能力和WHO功能分级。这一获批成果的背后，是索特西普全面、强劲、坚实的循证证据体系作为核心支撑。为系统解读这些关键研究，全面梳理其核心临床数据，我们特别邀请到四川大学华西医院陈玉成教授进行专业解读与深度剖析。陈教授结合详实的临床数据与严谨的研究结论，全面解读索特西普的核心循证价值，清晰展现其如何以扎实证据重塑PAH诊疗格局，为广大患者带来全周期的健康守护。

靶向重构破局！索特西普引领PAH治疗迈入精准干预新纪元

近年来，PAH治疗领域已实现显著发展，从过去缺乏有效治疗药物的困境，逐步迈入拥有多种精准化治疗药物的阶段。然而，当前PAH治疗效果与理想治疗目标仍存在较大差距，患者总体生存率仅约60%，因此亟需探索新的治疗策略以改善这一现状。

随着精准靶向药物的研发与临床转化，PAH治疗正从传统“血管扩张时代”迈向以“逆转肺血管重构”为核心的精准干预阶段。其中，索特西普是该新阶段的重要代表，其作用机制聚焦于肺血管重构这一PAH关键病理环节。作为一种激活素受体融合蛋白，索特西普可通过调节肺血管“促增殖-抗增殖信号平衡”，实现对肺血管重构的靶向干预（图1）。多项临床试验已证实，该药物能为PAH患者带来明确临床获益，具体包括改善心功能、缓解疾病症状、降低临床恶化风险，以及减少发病率与死亡率。

图1. 索特西普作用机制示意图

2024年3月，基于STELLAR试验的终点结果[1]，索特西普获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，随后于2024年8月在欧盟获批上市。近日，我们也迎来了该药在我国正式获批的好消息。

STELLAR试验是一项全球多中心研究，涉及21个国家的91个研究中心，重点评估了索特西普对成年PAH患者的疗效。试验在所有入组患者均接受稳定背景治疗的基础上展开，结果显示，至治疗第24周，索特西普治疗组患者的6分钟步行距离（6MWD）较基线显著增加40.8米；同时，在研究预设的9个关键性次要终点中，有8个达到统计学显著性。与单独使用背景疗法相比，索特西普治疗显著降低了全因死亡或PAH临床恶化事件的风险，降幅高达84%。

可以说，STELLAR研究为索特西普在PAH治疗中的地位与临床价值奠定了循证基石。

ZENITH攻坚重症——PAH首个因疗效显著而提前终止的研究，为高风险患者带来希望

目前在PAH患者治疗中，临床尤为关注经基础治疗后仍处于持续高风险状态的患者。对于这类患者，传统治疗方案中，仅能依靠肺移植和房间隔造瘘术解决问题；然而，肺移植并非所有患者都可及，也并非所有患者都具备接受移植和房间隔造瘘术的条件。

STELLAR试验证实，索特西普可改善世界卫生组织心功能分级（WHO FC）Ⅱ级或Ⅲ级PAH患者的运动能力，并延缓其临床恶化时间。然而，对于晚期PAH且高死亡风险的患者，联合使用索特西普的疗效尚不明确。

针对这一问题，ZENITH Ⅲ期试验评估了索特西普对更晚期PAH（WHO FC Ⅲ级或Ⅳ级）且REVEAL Lite 2风险评分≥9分患者的重大结局的影响[2]。研究结果显示，尽管接受了最大程度的背景治疗，其中75.6%的患者接受了三联治疗，61.6%的患者接受了肠外前列环素类似物的治疗，与安慰剂组相比，索特西普组显著降低复合终点（全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院≥24小时）风险达76%（图2）。ZENITH试验以压倒性的卓越疗效提前达到主要研究终点而提前终止，这也是PAH领域的随机、安慰剂对照试验中首个因疗效显著而提前终止的研究。

图2. ZENITH试验中两组人群首次发生重大疾病或死亡事件的时间比较

全病程护航！长期安全性与早期干预双重证据，夯实索特西普临床价值

PAH是一种需要长期治疗的慢性疾病，因此需要有关索特西普长期获益-风险的循证证据。关于索特西普的长期有效性与安全性的SOTERIA研究[4]，聚焦这一问题进行分析。

SOTERIA研究纳入完成先前索特西普研究且未提前退出的受试者，接受皮下注射索特西普（目标：每3周一次≤0.7 mg/kg）加上稳定的背景PAH治疗。研究将药物的安全性和耐受性作为主要终点，疗效作为次要终点。

整体安全性：多数不良反应（AE）为轻中度，严重AE发生率低。最常见的不良事件（按个体）是鼻衄（29.4%）和毛细血管扩张（23.5%）。两名受试者（0.4%）发生了严重的鼻衄，但没有鼻衄事件导致治疗中断。严重AE发生率较低，且与治疗的相关性经评估后可控；不同剂量组的安全性特征一致。

疗效性：与进入SOTERIA时的基线相比，安慰剂交叉组的6MWD、NT-proBNP、WHO FC和简化法国风险评分（SFRS）等疗效终点均有所改善，并在持续使用索特西普组中维持。

SOTERIA研究的长期随访数据显示，PAH患者长期加用索特西普具有可管理的安全性：部分受试者出现不良事件，但多不严重且极少导致治疗中断，长期安全谱与安慰剂对照研究基本一致，心包积液发生率低，与母研究“无风险增加”的数据相符。有效性方面，2年随访可见持久临床获益。目前SOTERIA仍在进行，预计持续7年并定期更新，现有获益-风险比支持其长期应用，为索特西普作为PAH治疗药物的长期使用提供了关键证据。

另一项HYPERION研究显示[5]，对“确诊12个月内且近期启动基础治疗”的PAH患者使用索特西普，可使临床恶化事件发生率降低76%；使用索特西普3剂治疗后，Kaplan-Meier曲线早期且持续分离，显示出优于安慰剂的快速获益，且安全性可控，与既往索特西普研究及当前药品说明书一致。

范式革新！索特西普完善PAH诊疗路径，引领全病程优化方向

一直以来，PAH治疗虽已拥有三条通路的靶向药物，但即便采用三药联合方案，与理想的PAH治疗目标仍存在较大差距。而索特西普作为针对PAH治疗第四条通路（激活素信号通路）的靶向药物，多项研究已奠定其在PAH治疗中的关键价值，可明确其为PAH化学治疗的核心第四条途径。

从长期治疗策略优化来看，SOTERIA研究与ZENITH研究提供了重要循证支撑：在现有三条通路靶向药物联合治疗的基础上，加用索特西普可进一步改善高风险PAH患者的生存获益，提升治疗效率。这一结果印证了该通路的治疗潜力——通过干预PAH核心病理环节（肺血管重构），有望实现更优治疗效果，尤其对降低患者死亡率具有重要意义，也为后续研发更多改善PAH患者远期生存、延长生存期的药物提供了方向。

同时，作为新药，索特西普的长期安全性仍需通过未来更大规模的拓展性临床研究完善数据，但SOTERIA研究中期公布的相关研究显示，其在当前临床应用中的安全性风险均处于可控、可监测范围，期待这一长期随访研究后续数据的发布。

从早期干预路径完善来看，HYPERION研究带来了突破性证据：将索特西普的“获益-风险”循证范围从“确诊已久的PAH患者”扩展至“确诊12个月内的PAH患者”。这为PAH“早期识别、尽早干预”的诊疗路径提供了明确循证支撑，推动PAH治疗向早期强化干预方向转变。未来，相信会有进一步的临床研究，能够让这个答案更加完美。

总结与展望——构建索特西普的完整治疗版图

索特西普的研发历程，是一个环环相扣、逻辑严谨的战略蓝图：

1. 始于核心（STELLAR）：在最大的患者群（FC II/III）中证实机制的有效性，一鸣惊人。

2. 攻坚重症（ZENITH）：验证机制在晚期患者（FC III/IV）中的潜力，不放弃任何一群患者。

3. 决胜早期（HYPERION）：将治疗窗口前移，致力于在疾病源头实现“悬崖勒马”，最大化患者获益，体现了“早干预，早达标”的先进理念。

4. 承诺未来（SOTERIA）：用长期的随访数据，兑现了对疗效持久性和安全性的承诺，完成了证据链的最后一环。

索特西普的研发历程，精准践行了“覆盖全病程”到“前移治疗窗口”的临床闭环，革新了PAH的治疗范式；其严谨的循证逻辑，也成为药物研发的典范。注射用索特西普的上市，不仅为PAH患者提供了改善运动能力、提升功能分级的新选择，更重塑了PAH的诊疗格局。未来，随着长期研究数据的持续更新与临床应用的不断深化，索特西普必将为更多PAH患者带来更长的生存期、更高质量的生活，推动PAH治疗领域迈向更精准、更全面、更具人文关怀的时代。

参考文献

[1]  Hoeper M.M, Badesch D.B, Ghofrani H.A, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med, 2023;388:1478-90.

[2] Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med, Published March 31, 2025. 

[3] Ioana R. Preston, et al. Long-Term Safety and Exposure-Adjusted Incidence Rates of Adverse Events From Pooled Sotatercept Studies (PULSAR, SPECTRA, STELLAR, and SOTERIA). ATS2025, Right Ventricular and Pulmonary Vasculature, Health and Disease. May 19, 2025.

[4] loana Preston,1 David Badesch, et al. Sotatercept in pulmonary arterial hypertension(PAH):Long-term follow-up in SOTERIA.ERS2025,PA5140 

[5] V.McLaughlin, et al. RCT Abstract-Efficacy and safety of sotatercept in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension at intermediate-to-high risk of mortality:Results from Phase 3 HYPERION study.ERS2025