作者：熊长明  中国医学科学院阜外医院

编者按

肺动脉高压（PAH）领域收到重磅利好消息——1月5日，默沙东宣布，全球首个且目前唯一*突破性疗法激活素信号传导抑制剂（ASI）欣瑞来®（注射用索特西普）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗WHO功能分级（FC）Ⅱ-Ⅲ级的肺动脉高压（PAH，WHO第1组）成年患者，以改善患者的运动能力和WHO功能分级。曾经，PAH几乎“无药可治”。1995年，静脉依前列醇的随机对照试验登上《新英格兰医学杂志》，第一次用生存曲线证明：PAH可以被药物“降服”[1]。三十年过去，靶向药物从“无”到“有”，从单通路到四通路，从“扩血管救急”到“抗重构治本”，治疗理念也完成了“单药—序贯—早期联合”的三级跳。现在，索特西普在中国获批，我们有必要回顾这段历程，厘清观念更迭，并回答下一个十年如何把所有患者推向“低危”甚至“正常”。

一、药物版图：从“单骑突围”到“四马并驰”

1.起步突围：开启PAH“救命时代”

1995年到2005年，是PAH治疗的“救命时代”。前列环素轴率先突破：静脉依前列醇、吸入伊洛前列素、口服贝前列素相继登场，短期即可把肺血管阻力（PVR）下降20%~30%，6分钟步行距离（6MWD）增加50~80 m[2]。2002 年，内皮素受体拮抗剂（ERA）波生坦口服获批，把持续的静脉输注，变成了便捷的口服制剂[3]。彼时治疗目标单一——让患者走出病房、延缓死亡。

2.进阶发展：三通路构建与联合理念兴起

2006年到2015年，三通路成型，联合理念萌芽。一氧化氮-环磷酸鸟苷（NO-cGMP）轴药物（西地那非、他达拉非、利奥西呱）补齐最后一块拼图。STEP、PHIRST、PACES、TRIUMPH到AMBITION，一系列研究均显示“两药优于一药，先联合优于后加药”[4-8]。2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南首次把“目标导向治疗”写进推荐：治疗成功不再只是多走几十米，而是把患者“钉”在低危状态[9]。

3.瓶颈待破：平台期下的新靶点探索

2016年至2023年，PAH治疗进入疗效平台期，对新作用机制的需求日益迫切。即便采用三联治疗方案（ERA+PDE-5i+前列环素），仍有30%的患者在1年内发生临床恶化；且肺小动脉中层厚度、右室纤维化亦无改善[10]。传统扩血管机制的治疗潜力已接近上限，亟需能“敲墙”而非“扩洞”的新靶点。

4.革新突破：激活素轴开辟第四条通路

2024年起，激活素轴打开“第四条通路”。索特西普作为“配体陷阱”融合蛋白，阻断Activin A/B-ALK2/4/5-SMAD2/3信号，直接抑制平滑肌增殖与心肌纤维化，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法”[11]。STELLAR Ⅲ期临床研究显示[12]，在接受充分背景治疗的基础上，至治疗第24周，索特西普治疗组患者6MWD较基线显著增加40.8 m。与单独使用背景疗法相比，索特西普治疗显著降低了全因死亡或PAH临床恶化事件的风险，降幅高达84%。此外，STELLAR试验结果的长期模拟显示，越早加用索特西普可以在背景治疗基础上延长12个生命年的总生存期。基于该试验，2024年3月，索特西普获FDA批准上市，随后于2024年8月在欧盟获批上市，同年10月，中国国家药监局（NMPA）受理索特西普在我国上市申请，且纳入优先审评。至此，药物版图正式从“三马并驱”升级为“四马齐驰”，为PAH治疗提供了全新的核心武器。

二、第四条通路：从“临床探索”到数据赋能

作为全球首个针对PAH核心病理机制——血管重构的激活素信号传导抑制剂，索特西普的成功获批堪称PAH治疗领域的里程碑事件，它打破了传统扩血管治疗的局限，为患者带来了逆转病变的新希望。进入2025年，围绕索特西普的系列关键临床研究相继公布结果，进一步夯实其在不同患者人群中的疗效与安全性证据，为临床诊疗优化提供了重要支撑。

1.ZENITH Ⅲ期研究提前终止！索特西普降PAH复合终点风险达76%

今年年初在美国心脏病学会科学年会（ACC.25）上，ZENITH Ⅲ期试验结果震撼公布：尽管接受了最大程度的背景治疗，与安慰剂组相比，索特西普组显著降低复合终点（全因死亡、肺移植或因PAH恶化住院≥24小时）风险达76%（图1）[13]。ZENITH试验以压倒性的卓越疗效提前达到主要研究终点而提前终止，这也是PAH领域的随机、安慰剂对照试验中首个因疗效显著而提前终止的研究。 

图1. ZENITH试验中两组人群首次发生恶化事件的时间差异

2.HYPERION研究破局：早启用，快获益

今年欧洲呼吸学会（ERS）年会上公布的HYPERION研究[14]，针对新诊断（确诊≤1年）的中高危PAH患者，以复合终点至临床恶化时间（TTCW）为主要终点，涵盖全因死亡、计划外PAH相关住院≥24小时、房间隔造口术、肺移植或PAH恶化引发的6MWD下降（较基线减少≥10%且合并WHO-FC恶化或右心衰竭加重）。结果显示，经3次给药后Kaplan-Meier曲线即呈现早期且持续的分离，索特西普组TTCW风险较安慰剂显著降低76%（HR=0.24，P<0.001），达到预设主要终点（图2）。

图2. 使用索特西普3剂后Kaplan-Meier曲线早期且持续分离

值得注意的是，尽管因ZENITH试验中期阳性结果及索特西普整体数据审查显示临床均势失衡，研究提前终止，但其疗效数据仍具统计学效力，且覆盖复合终点所有硬终点（包括死亡、再住院、肺移植），并数值上改善WHO-FC、6MWD等连续性指标，充分证实索特西普在新诊断中高危PAH患者中快速、显著的临床获益。

3.SOTERIA研究：索特西普长期安全有效，夯实PAH治疗证据

SOTERIA研究评估了索特西普的长期有效性和安全性[15]。安全性数据显示，大多数不良事件为轻度或中度，严重治疗相关不良事件发生率较低。疗效性：与进入SOTERIA时的基线相比，安慰剂交叉组的6MWD、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、WHO FC和简化法国风险评分（SFRS）等疗效终点均有所改善，并在持续使用索特西普组中维持。目前SOTERIA仍在进行，预计持续7年并定期更新，现有获益-风险比支持其长期应用，为索特西普作为PAH治疗药物的长期使用提供了关键证据。

三、治疗理念：从“单点试错”到“早期精准联合”

PAH早期治疗路径为“单点试错”模式——即先采用单一药物（如A药）治疗，若疗效不佳则换用另一种药物（如B药），虽操作简便，但效率低下。随后进入“序贯联合”阶段，即在初始单一药物治疗基础上加用第二种药物，该方案循证医学证据最为充分（I-A级推荐）[9]，至今仍是主流治疗升级路径。2015年AMBITION研究及其中国亚组结果证实，初治患者初始即采用“安立生坦+他达拉非”联合治疗方案，较序贯治疗组临床失败事件风险下降42%[8]。2021年中国专家共识已将口服初始联合治疗方案列为Ⅱa类推荐[16]。

四、治疗目标：从“走得远”到“活得好”

2000年，PAH的治疗目标聚焦于临床功能改善，以6MWD≥380 m、临床症状减轻为核心评估指标[17]。21世纪10年代，血流动力学指标被确立为疗效评估的金标准，提出PVR<5 Wood单位、右心房压力<8 mmHg[18]。2015年起，危险分层正式成为治疗决策的“导航仪”，REVEAL评分<8分、WHO功能分级Ⅰ/Ⅱ级、NT-proBNP<200 ng/L被纳入全球权威指南[9]。2024年以来，“右心室重构逆转”成为新的治疗灯塔，以右心室射血分数>45%、右心室质量指数下降≥15%、PVR<3 Wood单位为核心复合终点的治疗方向，正逐步成为全球共识[11]。索特西普的临床应用，首次将“组织学回退”这一病理概念转化为可实现的临床目标，标志着PAH治疗正式迈入“病理机制靶向干预”的治本阶段。

五、展望：如何让“低危”成为所有患者的起点

未来十年，“四通路、早联合、逆重构”将是核心策略。

1）更早——确诊30天内完成右心导管+心脏磁共振+REVEAL计算，结合HYPERION研究的早用证据，高危患者直接启动四通路起始方案，最大化早期获益。

2）更准——多组学标志物指导“四药联合”或“个体化降阶”，避免一刀切，实现精准治疗。

3）更逆——以索特西普STELLAR研究中“右室质量指数下降≥15%及PVR<3 Wood单位”为三年硬终点，持续积累SOTERIA研究的长期数据，让“逆转重构”从短期获益延伸至长期维持。

4）更可及——索特西普采用皮下注射设计，无需深静脉输注，使用更便捷；期待未来依托多层次医疗保障体系的衔接配合，将“逆转重构”的治疗获益从顶尖中心推向基层，惠及更多患者。

结 语

三十年前，第一条静脉泵让肺动脉压下降10 mmHg，开启了“扩血管救命”时代；今天，索特西普首次把“逆转肺血管重构”写进处方，推动治疗目标从“延缓死亡”迈向“趋于正常”。随着四通路联合策略逐步成型，“低危”不再只是少数患者的幸运，而应成为所有肺动脉高压患者的起点。下一个十年，让“治愈”从病历角落走向首页，是我们共同的命题。

*截至2026年1月5日

参考文献

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[15] loana Preston,1 David Badesch, et al. Sotatercept in pulmonary arterial hypertension(PAH):Long-term follow-up in SOTERIA.ERS2025,PA5140
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