研究进展

CAVD是最常见的心脏瓣膜疾病之一。随着疾病进展，主动脉瓣逐渐发生瓣叶增厚、纤维化和钙化，并最终形成严重主动脉瓣狭窄。随着外科和经导管主动脉瓣置换技术不断发展，重度主动脉瓣狭窄的治疗已经取得显著进步，但这些治疗主要针对已经形成的严重结构性瓣膜病变。2025年ESC/EACTS瓣膜病指南仍指出，目前尚无药物被证实能够改变主动脉瓣狭窄的自然病程；近年来的JACC和European Heart Journal综述也将开发CAVD疾病修饰治疗列为该领域的重要未满足需求。

随着对疾病生物学认识的深入，CAVD已不再被视为单纯的年龄相关性钙盐沉积，而被认为是一个由机械应力、脂质与代谢异常、免疫炎症、细胞外基质重构和成骨样分化共同参与的主动性疾病过程。既往研究较多集中于瓣膜间质细胞（valvular interstitial cells，VICs）的活化及成骨样分化，而越来越多证据提示，位于循环血液与瓣膜组织交界面的瓣膜内皮细胞（valvular endothelial cells，VECs），可能在更早阶段参与疾病启动和进展。内皮屏障受损可以促进脂质进入、免疫细胞浸润及局部促炎、促成骨微环境形成。

研究团队基于24例人主动脉瓣样本的单细胞转录组数据，共纳入超过17万个细胞，进一步解析CAVD过程中瓣膜内皮细胞的异质性。分析发现，一类以ACKR1高表达为突出特征的瓣膜内皮细胞随疾病纤维钙化进展明显富集。细胞间通讯分析进一步显示，病变瓣膜中髓系免疫细胞与瓣膜内皮之间的趋化因子相关通讯增强，其中CXCL8相关信号与ACKR1高表达瓣膜内皮细胞存在明显联系。

在人CAVD瓣膜组织中，研究团队进一步观察到ACKR1在瓣膜内皮区域表达增加。细胞功能研究显示，ACKR1表达增加本身并不足以产生明显的病理表型；而在CXCL8刺激存在时，ACKR1高表达的瓣膜内皮细胞表现出更强的炎症应答，并伴随内皮特征减弱和EndoMT相关改变。进一步的受体干预实验显示，这一细胞内反应主要依赖CXCR2。

动物实验进一步显示，降低内皮ACKR1表达能够减轻主动脉瓣纤维化和钙化改变。从人单细胞图谱、瓣膜组织、细胞功能到体内干预，研究结果支持ACKR1高表达瓣膜内皮不仅是CAVD进展过程中出现的一种疾病相关细胞状态，还参与调节瓣膜内皮对炎症趋化因子的反应及后续纤维钙化重塑。

现场讨论

报告结束后，本场两位专题主持人分别围绕EndoMT在CAVD中的功能以及CXCL8受体和ACKR1的作用进行了现场讨论。

来自意大利Foundation IRCCS Policlinic San Matteo–University of Pavia的Eloisa Arbustini教授首先就EndoMT在CAVD发生发展中的功能作用提出问题。

郭旭男博士回答指出，EndoMT参与CAVD的作用并不仅表现为内皮标志物下降和间充质相关标志物增加，而是伴随着瓣膜内皮功能状态发生实质性改变。正常VEC承担瓣叶屏障、机械信号感知以及局部组织稳态调控等功能；在异常机械应力、炎症和代谢刺激持续作用下，VEC发生EndoMT后，可逐渐丧失正常内皮特征，同时获得迁移、细胞外基质合成和重塑等间充质细胞特征。

在这一过程中，内皮屏障和稳态调控受损，可以改变瓣膜组织对脂质、炎症及代谢刺激的反应；发生EndoMT的VEC还可以参与细胞外基质重塑，并改变与VIC及免疫细胞之间的相互作用。既往实验研究已经显示，EndoMT可以先于VEC成骨相关改变出现；在三维培养和动物谱系追踪研究中，NF-κB介导的瓣膜内皮EndoMT与后续成骨、钙化表型相关，而选择性干预瓣膜内皮NF-κB信号可显著抑制实验性CAVD相关改变。

因此，EndoMT可以参与CAVD从内皮稳态破坏、基质重塑和纤维化，到后续钙化相关改变的多个病理环节。结合本研究结果，ACKR1高表达瓣膜内皮在CXCL8相关炎症刺激下出现更加明显的EndoMT相关变化，而在体内降低内皮ACKR1表达后，瓣膜纤维化和钙化均得到减轻。

随后，来自以色列Hadassah–Hebrew University Medical Centre的Rabea Asleh副教授就CXCL8的受体以及ACKR1在其中发挥的功能提出问题。

郭旭男博士介绍，CXCL8主要存在两类功能不同的受体体系。CXCR1和CXCR2是CXCL8的经典信号受体，属于典型G蛋白偶联趋化因子受体，能够将胞外CXCL8刺激转化为胞内信号。其中，CXCR2在炎症反应和组织重塑中具有重要作用。既往发表于Cardiovascular Research的研究已在患者队列、人原代主动脉瓣细胞和动物模型中证明CXCL8-CXCR2轴参与主动脉瓣钙化，CXCR2拮抗能够抑制相关病理改变。

ACKR1则属于非典型趋化因子受体。ACKR1能够结合包括CXCL8在内的多种炎症趋化因子，但与CXCR1、CXCR2不同，它并不主要依靠经典G蛋白偶联方式完成胞内信号传递，而更多参与趋化因子的结合、转运和呈递，调节趋化因子在内皮界面的局部分布和有效作用。2025年公开的人ACKR1-CXCL8冷冻电镜结构进一步从结构层面直接证实了二者的结合。

结合本研究的功能实验，ACKR1高表达后，瓣膜内皮对CXCL8刺激的反应明显增强；而抑制CXCR2后，相关炎症信号和EndoMT相关改变明显减弱。ACKR1主要参与调节CXCL8在瓣膜内皮界面的结合、呈递和有效作用，而CXCR2主要负责后续经典胞内信号传递。

专家点评

宋光远教授

钙化性主动脉瓣病的认识正由传统的退行性钙化，转向对其主动性、进行性和多细胞参与机制的系统解析。尽管外科及经导管瓣膜置换已经显著改善重度主动脉瓣狭窄患者的预后，但针对CAVD自然病程的疾病修饰治疗仍然缺乏。如何在不可逆纤维化和钙化形成之前识别并干预关键病理过程，是当前瓣膜病研究的重要方向。

炎症是CAVD进展中的重要驱动因素，但其作用并非单一炎症因子的升高，而是涉及瓣膜内皮损伤、免疫细胞募集、趋化因子网络重构以及间质细胞活化等一系列相互联系的过程。未来CAVD炎症研究需要进一步明确炎症的细胞来源、空间组织、疾病阶段及其向纤维化和钙化转化的关键节点。

瓣膜内皮处于循环环境与瓣膜组织之间，是机械应力、代谢异常和炎症信号作用于瓣膜的重要界面。本研究识别的ACKR1高表达瓣膜内皮细胞状态提示，疾病进展过程中不仅炎症信号本身发生变化，瓣膜内皮对炎症信号的处理和应答方式也可能发生重塑。这为进一步解析CAVD局部炎症微环境及其与EndoMT、纤维化和钙化之间的联系提供了新的研究基础。

未来，CAVD抗炎干预需要从广泛抑制炎症进一步走向疾病分期、细胞分型和关键炎症网络的精准调控，从而推动瓣膜病治疗由终末期结构性干预逐步向早期病程干预拓展。

专家简介

宋光远 教授

• 主任医师，教授，博士生导师，北京市登峰人才计划负责人
• 研究方向：心脏瓣膜病发病机制及防治，心脏瓣膜病介入治疗及治疗策略研究
• 作为第一作者或通讯作者（包括共同）在European Heart Journal、JACC Cardiovascular Intervention、EClinicalMedicine、EuroIntervention等期刊发表论文85篇，主编/主译5部瓣膜病介入诊疗领域专著。研究成果北京市科学技术进步一等奖及教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖。
• 目前主持“十四五”国家科技重大专项、国家自然科学基金面上项目等纵向课题7项及参与30余项心脏瓣膜病创新器械临床试验。
• 主刀完成经导管主动脉瓣置换术、经导管二尖瓣缘对缘修复术等瓣膜介入手术量全国前三，手术成功率及生存率达国际顶尖水平。
• 北京医学会心血管病学分会 常务委员
• 北京医学会心血管病学分会 结构心脏病专业组组长
• 北京市心血管内科质量控制和改进中心 结构性心脏病专家工作组副组长
• 中华中医药学会介入心脏病分会 常务委员
• 中国医学装备协会心胸外科装备与技术分会 常务委员
• 亚太结构性心脏病俱乐部 秘书长
• 北京瓣膜论坛 主席
• 美国介入心脏病年会（TCT）及欧洲介入心脏病年会(EuroPCR) 主席团成员

郭旭男 博士

• 医学博士，首都医科大学附属北京安贞医院心脏瓣膜病介入中心医师。主要从事心脏瓣膜病临床与转化研究，研究方向为心脏瓣膜病精准诊疗。参与国家重点研发计划、国家自然科学基金及北京市级科研项目多项，以第一作者或共同第一作者发表SCI论文5篇。