编者按：肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管重塑为特征的致命性疾病，其病理机制复杂，涉及多条信号通路的异常调控。近日，伦敦大学研究团队在Computers in Biology and Medicine发表的研究，通过系统梳理PPARG信号通路相关的微小RNA（miRNA）调控网络，为解析PAH的分子机制提供了全新视角。该研究不仅丰富了基因本体论（GO）数据库中PPARG相关信号通路的注释信息，还首次发现91个未被标注的miRNA可直接调控该通路关键蛋白，为PAH的诊断标志物和靶向治疗研发奠定了重要基础。

研究背景

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）作为一种配体激活的核受体，在脂质代谢、炎症反应、细胞增殖等多种生理过程中发挥核心调控作用。研究表明，PPARG通过抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖参与肺血管重塑，其功能异常与肺动脉高压（PAH）的发生密切相关。此外，PPARG可与转化生长因子β1（TGFB1）、骨形态发生蛋白2（BMP2）等信号通路交叉对话，共同调控PAH的病理进程。

微小RNA（miRNA）通过靶向mRNA的3'非翻译区抑制基因表达，在PPARG信号通路中扮演关键角色。例如，miR-27a-3p可下调PPARG表达，促进肺动脉内皮细胞增殖。然而，目前对调控PPARG通路的miRNA网络仍缺乏系统解析。该研究旨在通过基因本体论（GO）注释方法，系统挖掘调控PPARG及相关信号通路的miRNA，为阐明PAH的分子机制提供新的理论依据。

研究方法概要

本研究聚焦于与PAH相关的17个PPARG信号通路关键蛋白，包括BMP2、BMPR2、TGFB1、PPARG等，通过emiRIT和MiRTarBase两个文本挖掘数据库筛选调控这些蛋白的miRNA相关文献。纳入标准为：包含人类miRNA与靶mRNA直接相互作用的实验证据（如荧光素酶报告基因实验），且验证miRNA对靶基因表达的调控作用。

研究结果

1. 注释总结

研究筛选出17个优先研究的蛋白质进行深入探究，包括：BMP2、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、PPARG、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMAD5、SMAD9、STAT3、TGFB1、TGFBR1、TGFBR2和TGFBR3。研究系统整理了133篇文献，其中成功提供了miRNA与编码上述17种蛋白质的mRNA相互作用的实验验证证据。

研究利用169个不同的GO术语生成了966项人类基因注释。这些注释涵盖了108种miRNA的生物学作用，其中101种miRNA被证实可直接调控上述17种优先蛋白质的表达。目前，基因本体联合会注释及PSICQUIC相互作用文件中已收录154项miRNA与mRNA的靶向相互作用，涉及107种可能调控BMP2、TGFB1和PPARG信号通路的miRNA（图1）。

研究已捕获其中大部分相互作用。总体而言，研究记录了108种miRNA调控100种蛋白质表达的数据，同时收录了11项miRNA与长链非编码RNA（lncRNA）的相互作用，以及12项mRNA与lncRNA的相互作用。

图1. 调控BMP2、TGFB1和PPARG信号通路中17个优先蛋白质表达的miRNA

2.BMP2、TGFB1和PPARG信号通路及相关miRNA的GO分析

2023年对miRNA、BMP2、TGFB1及PPARG信号通路网络的功能分析显示，该网络富集了超过1000个GO术语。为便于数据解读，研究建立了11个生物“主要领域组”，具体包括：细胞死亡、细胞发育、细胞迁移、细胞增殖、基因表达、代谢过程、细胞器/细胞结构组织、应激反应、信号通路、组织或器官发育、转运/定位/稳态。此外，针对那些过于宽泛而无法归入上述11个生物组别的GO条目，还设立了一个“高级别条目”组。这12个主要组别进一步细分为184个亚组。为简化数据解读，每个富集的GO术语均被归入某一亚组术语下。该方法证实，20%的富集GO条目归属于组织或器官发育组别，11%归入信号通路组别。此外，26%的GO术语与细胞功能相关组别有关，11%与应激反应组别相关。

2023年功能分析共富集1037个GO术语，可归类为12个生物学大类。其中，20%的术语属于 “组织或器官发育”，11% 属于“信号通路”，26%与细胞功能相关（如细胞增殖、迁移），11% 涉及“刺激反应”。

重点术语包括“细胞黏附调控”“血管平滑肌细胞迁移调控”“细胞凋亡过程”等，均与PAH的肺血管重塑病理过程密切相关。例如，“细胞因子产生调控”术语关联的miRNA数量从2019年的26个增至50个，反映miRNA在PAH炎症反应中的关键作用。

3. miRNA-靶标相互作用网络的Cytoscape分析

构建的miRNA-mRNA相互作用网络包含107个miRNA和17个靶蛋白mRNA，其中9个miRNA（如miR-17-5p、miR-21-5p）可同时靶向BMP2和TGFB1通路的基因，提示其可能通过协同调控两条通路影响 AH进程。

GO术语富集分析显示，网络中所有miRNA均与“miRNA介导的转录后基因沉默”相关，75个miRNA参与“平滑肌细胞增殖调控”“凋亡过程调控”等PAH核心病理过程。例如，miR-27a-3p 通过靶向PPARG促进PASMC增殖，miR-124通过调控STAT3影响炎症信号，均与肺血管重塑直接相关。

研究意义与启示

本研究通过系统的GO注释与网络分析，揭示了101个miRNA在PPARG信号通路中的调控作用，显著拓展了对PAH分子机制的理解。研究发现，91个新增注释的miRNA中，部分可通过靶向BMPR2、TGFBR1等关键蛋白，协同调控血管平滑肌增殖与炎症反应，为PAH的多靶点治疗提供了新思路。

从临床转化角度看，9个同时调控BMP2和TGFB1通路的miRNA具有双重作用：一方面可能作为PAH诊断的联合生物标志物，另一方面其靶向治疗需谨慎评估对两条通路的平衡影响，避免因过度抑制产生副作用。此外，研究发现miRNA与lncRNA的相互作用关系，提示非编码RNA网络可能是PAH治疗的潜在新靶点。

研究通过GO注释体系的完善，为PPARG信号通路的系统解析提供了标准化资源，不仅加深了对PAH病理机制的认知，更为miRNA靶向药物的研发奠定了重要基础。

资料来源：Renzhi Su, Armalya Pritazahra, ShirinC C Saverimuttu, et al. MicroRNA regulation of PPARG Signalling: Therapeutic implications for pulmonary hypertension. Comput Biol Med. 2025 Aug 1;196(Pt B):110884.