FRESH-UP研究^[3]是一项在荷兰进行的多中心、随机、对照试验，共纳入504名纽约心脏病协会（NYHA）心功能II~III级的成人慢性心力衰竭患者，随机分配至自由饮水组或限制饮水组，持续3个月。本次亚组分析^[2]是在既往液体管理策略基础上进行再分组，按1:1比例随机分配至“继续原策略组”或“转换为相反策略组”。具体而言：基线限制饮水组（N=269）中130名转为自由饮水（按口渴意愿饮水），139名继续限制饮水（≤1.5 L/d）；基线自由饮水组（N=235）中124名继续自由饮水，111名转为限制饮水。

研究主要终点为堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OSS，评估生活质量，评分越高提示状态越好）。次要终点为心力衰竭口渴困扰量表评分（TDS-HF，评估主观症状，评分越低提示困扰越轻）和患者报告的液体摄入量。

基线限制饮水组的平均年龄为68±11岁，男性占63%；基线自由饮水组的平均年龄为71±10岁，男性占73%。两组在NYHA心功能分级、左心室射血分数（LVEF）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平及心力衰竭类型分布上无显著差异，但基线限制饮水组β受体阻滞剂（92% vs. 86%，P=0.049）和袢利尿剂（56% vs. 46%，P=0.02）的使用率较高（表1~3）。

表1. 基线特征对比（人口学与心功能）

表2. 基线特征对比（饮水量与实验室指标）

表3. 基线特征对比（药物治疗方案）

在主要终点方面，基线限制饮水组中转为自由饮水者的平均KCCQ-OSS评分高于继续限制饮水者（74.7 vs. 73.8），基线自由饮水组也观察到类似的差异（73.2 vs. 70.2；4组间P值=0.036）（图1）。

图1. 终点指标：生活质量与口渴困扰

次要终点方面，基线限制饮水组中转为自由饮水者的平均TDS-HF评分为17.1，继续限制饮水者为18.4；基线自由饮水组中继续自由饮水者的平均TDS-HF评分为16.7，转为限制饮水者为18.7（所有组间P值=0.001）（图1）。

KCCQ-OSS评分和TDS-HF评分的最大变化出现在转换为另一种液体摄入方案的患者组：在试验期间被分配到自由饮水组的基线限制饮水者的平均KCCQ-OSS评分更高，平均TDS-HF评分更低；而基线自由饮水组转为限制饮水者则显示出更低的平均KCCQ-OSS评分和更高的平均TDS-HF评分（图1）。

患者自我报告的液体摄入量显示，基线限制饮水组转为自由饮水者的液体平均摄入量为1771 ml/d，与继续自由饮水者（1757 ml/d）之间无显著差异（P=0.83）；基线自由饮水组转为限制饮水制者的液体平均摄入量为1464 ml/d，与继续限制饮水者（1486 ml/d）也无差异（P=0.39）（图2）。

图2. 患者报告的液体摄入量

FRESH-UP预先指定的亚组分析结果表明，液体管理转换效果因基线状态而异：从限制饮水转变为自由饮水可改善生活质量并减少口渴困扰，从自由饮水转变为限制饮水则反之。并且，试验期间的液体摄入量不受基线摄入量的影响。因此，临床应基于患者基线习惯实施个性化液体管理。这一发现与ESC心力衰竭协会于2024年发布的《心力衰竭患者的膳食钠和液体摄入的临床共识声明》一致，该声明建议慢性心力衰竭患者应保持1.5~2.5 L/d的正常液体摄入量，并允许摄入更多量^[4]。

FRESH-UP预先指定亚组分析是心力衰竭液体管理领域的重要探索，证实慢性心力衰竭患者液体管理转换对特定人群具有差异化影响，临床医生需充分评估患者液体管理转换的必要性，基于患者具体情况制定个体化治疗方案，进行长期随访，并根据病情变化及时调整液体管理方案。