作者：陈桢玥 上海交通大学医学院附属瑞金医院

2025年，全球血脂领域发展势头如火如荼。旧有的认知边界被不断冲刷，新的证据与疑问如潮汐般更迭，驱动着动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治版图的持续重塑。

过去一年，我们见证了靶向疗法向更深、更精准处发掘。除了前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂在临床中的广泛应用，新兴的靶点如血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、脂蛋白(a)【Lp(a)】等已快步走向现实；RNA干扰疗法、基因编辑等前沿技术正赋予我们前所未有的干预能力。与此同时，对“残余风险”的围剿已进入多维度、多通路的新阶段。指南和共识的演进同样步履不停，随着临床证据的积累，迎来了关键更新。治疗策略的焦点已从单纯的“血脂达标”转向“风险驱动”的个体化综合管理，对高危与极高危患者的定义与管理推荐趋于更积极、更前沿，标志着从“标准化”向“精准化”的深刻转型。我们盘点这一年的关键进展，就会发现血脂领域喧嚣背后是永不停歇的探索。

一、降脂领域的新药突破：新靶点、新剂型、新手段

一、靶向PCSK9

1.口服PCSK9抑制剂

1.Enlicitide（即MK-0616）

默克公司研发的一种具有显著生物活性的大环肽，它能够与PCSK9发生特异性结合，有效地抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用。2025年11月在美国心脏协会（AHA）科学年会上公布了Enlicitide的两项Ⅲ期随机、双盲、对照研究结果。CORALreef Lipids研究证实了在已接受稳定降脂治疗或对他汀类药物不耐受地ASCVD或ASCVD风险的成人，每日一次口服Enlicitide后，在第24周实现了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降幅55.8%；67.5%的患者达标（较基线降低50%且＜55 mg/dl）。CORALreef HeFH研究结果显示，对接受稳定降脂治疗的家族性高胆固醇血症杂合子（HeFH）成年患者使用Enlicitide后，在24周和52周时实现了持续的LDL-C降低（-59.4%和-61.5%）。这两项研究不仅提示口服PCSK9抑制剂有强效降脂作用，而且在研究中显现了高依从性，同时安全性良好。该药物的Ⅲ期心血管结局研究结果也即将公布，如果证实能其心血管获益及安全性，则未来可期。

2.AZD0780

阿斯利康公司研发的口服PCSK9抑制剂，通过C端结合PCSK9，避免与LDLR竞争，半衰期达40小时，无食物效应。2025年3月在美国心脏病学会（ACC）年会上公布了PURSUIT Ⅱ期研究结果提示，30 mg剂量组LDL-C降幅达50.7%，84%患者达标，疗效与注射型PCSK9抑制剂相当。不良事件率与安慰剂组无差异。评估该药物在ASCVD或高风险患者中降低心血管事件（MACE）的Ⅲ期临床研究正在进行中。

2.PCSK9表观遗传编辑器

2025年2月，Nature Medicine发表了一种全新的降脂策略，即通过表观遗传编辑（epigenetic editing）靶向PCSK9基因，实现长期甚至终生降低LDL-C水平的效果。表观遗传编辑是一种通过化学修饰（如DNA甲基化或组蛋白修饰）调控基因表达的技术，不改变DNA序列本身，但可长期关闭或激活特定基因。与传统的基因编辑（如CRISPR-Cas9）不同，表观遗传编辑不切割DNA，避免了潜在的基因突变风险。该技术具有可逆性，在必要时可通过去甲基化重新激活基因表达。在I期临床试验中，单次注射表观遗传编辑器后，受试者的LDL-C水平平均降低了70%，效果优于现有疗法。研究显示，这种降脂效果在注射后迅速显现，并在18个月内保持稳定；且未报告严重不良反应，初步证实该疗法安全可控。与传统基因编辑相比，表观遗传编辑的脱靶风险更低，进一步提高了安全性，理论上可实现长期甚至永久性的基因表达调控。如果能证实该治疗手段地长期安全和有效性，则这种一次性治疗可显著减少药物成本及长期医疗资源的消耗，完全解决依从性问题，对于患者和医保系统都有重大意义。但目前，该研究尚在早期阶段，能否顺利进入临床应用，还有很长的路要走。

二、靶向ANGPTL3

1.Zodasiran

Arrowhead公司研发的靶向ANGPTL3的siRNA药物，在2025年5月欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）年会上公布了GATEWAY Ⅱ期临床研究结果提示，Zodasiran在家族性高胆固醇血症纯合子（HoFH）患者中能显著且持续的降低LDL-C水平（6个月时降幅27.5%，开放标签扩展阶段降幅约41%）；联合PCSK9抑制剂时，50%达到LDL-C<1.8 mmol/L的目标值。同时，载脂蛋白B（ApoB）水平下降约35%。治疗期间不良事件发生率为78%，多为轻中度；严重不良事件发生率为17%，但与药物的相关性不明确。研究结果显示，ANGPTL3抑制剂如Zodasiran类的药物不依赖LDLR的降脂途径，为LDLR缺陷的HoFH患者提供有效治疗。其每3个月一次的给药频率及在研究中观察到的“疗效累积效应”，为临床应用提供积极信号。

2.BW-00112

舶望制药（Argo Biopharma）开发的靶向ANGPTL3的siRNA药物，2025年8月在ESC上公布了一项在中国开展的I期随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入未接受降脂治疗、LDL-C 100~190 mg/dl且甘油三酯（TG）100~500 mg/dl的健康受试者。结果显示，BW-00112大幅降低ANGPTL3水平76%~89%、TG水平62%~76%、LDL-C水平31%~34%、ApoB水平26%~31%、非HDL-C水平32%~36%以及残粒胆固醇水平38%~41%，提示该药物能全面改善血脂谱的同时，安全性和耐受性良好。

3.基因编辑疗法CTX310

2025年11月8日，《新英格兰医学杂志》发布由CRISPR Therapeutics开发的基因编辑疗法CTX 310的I期临床试验结果，在高脂血症患者接受了基因编辑的高剂量组中，治疗第三个月时LDL-C的最大降幅达87%，TG的最大降幅达84%。此外，非HDL-C和ApoB也出现显著下降趋势，安全性良好。尽管目前的I期临床试验展现出优异的降脂数据，但该研究仅15例患者入组且来源复杂，包括各种血脂异常类型和/或确诊的ASCVD，因此该疗法最终适合哪些患者群，“降脂数据”又能否转化为临床心血管获益，还有待进一步研究。CTX 310的Ⅱ期临床研究计划将于2026年启动，重点关注更广泛的患者群体和更长期的结果。

三、靶向APOC3

1. Olezarsen（商品名：Tryngolza）

Olezarsen是Ionis Pharmaceuticals开发的靶向APOC3的反义寡核苷酸（ASO）药物。2025年8月ESC上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期Essence-TIMI 73b研究结果提示，在确诊ASCVD的中重度高甘油三酯血症或因2型糖尿病且年龄≥55岁所致ASCVD风险升高的患者中，olezarsen显著降低TG水平58.4%~60.6%，安全性良好。同年11月在AHA上公布2项重度高甘油三酯血症（sHTG）关键Ⅲ期研究（CORE/CORE2），提示olezarsen平均降低TG达72%，急性胰腺炎风险显著降低85%，整体耐受性良好，最常见不良事件为注射部位反应、头痛和疲劳。该药已于2025年9月被欧盟正式批准用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者，这也是全球首个获批用于FCS的APOC3靶向ASO药物，为这类罕见遗传病患者提供了新的治疗选择。

2.Plozasiran（商品名：REDEMPLO，普乐司兰钠注射液）

Arrowhead Pharmaceuticals开发的靶向APOC3的siRNA药物，2025年5月在美国脂质学会（NLA）年会上公布了SHASTA-2研究结果，证实Plozasiran在重度高甘油三酯血症患者中每3个月皮下注射可显著降低TG达57%、使90.6%患者TG降至500 mg/dl以下，安全性良好。基于Ⅲ期PALISADE与Ⅱ期SUMMIT等研究的支持性数据，2025年11月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Plozasiran用于降低FCS成人患者的甘油三酯水平，成为全球首个获批用于FCS的靶向APOC3的siRNA药物。2025年8月，Arrowhead（子公司维亚臻）与赛诺菲达成协议，赛诺菲获得Plozasiran在大中华区开发和商业化独家许可，近日在中国获批上市。

3.基因碱基编辑疗法-CS-121

中国正序生物（CorrectSequence Therapeutics）研发的全球首个新一代精准碱基编辑技术tBE（transformer Base Editor）靶向降脂治疗，脂质纳米粒（LNP）包裹，静脉注射递送至肝脏细胞，模拟APOC3基因的天然保护型突变，永久性降低APOC3表达，减少乳糜微粒和VLDL合成，降低TG水平。CS-121追求一次性治疗长期获益，大幅提升患者依从性，为FCS等难治性高甘油三酯血症提供潜在治愈性方案。2025年9月启动I期临床试验，10月18日完成全球首例患者治疗，治疗后3天内空腹TG水平显著下降，脱离急性胰腺炎风险阈值（<500 mg/dl）；治疗后3天顺利出院，无治疗相关不良事件报告。该疗法显示出快速、显著降低甘油三酯（TG）的疗效，目前尚无严重不良事件报告，为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）等严重高甘油三酯血症提供了潜在的治愈性方案。CS-121的研发也标志着中国在体内基因编辑技术领域实现了从跟跑到领跑的跨越。

四、靶向CETP

Obicetrapib：NewAmsterdam Pharma研发的选择性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，抑制CETP介导的HDL与LDL/VLDL间胆固醇酯转移，降低LDL-C，升高HDL-C，同时降低Lp(a)和ApoB。2025年5月NEJM发表BROADWAY研究，提示在接受优化降脂治疗的ASCVD或杂合子FH患者，接受Obicetrapib治疗后LDL-C降低29.9%，Lp(a)降低33.5%，ApoB降低21.7%，HDL-C升高61.4%，且安全性良好，无显著肝肾功能损伤或肌肉毒性。同一时段，TANDEM研究发表，Obicetrapib+依折麦布固定剂量复方制剂（FDC）可降低LDL-C水平49%，显著优于单药治疗，耐受性良好，不良事件发生率与单药组相似，为无法耐受高剂量他汀或单药治疗不达标的患者提供新选择。尽管既往CETP抑制剂相关心血管终点研究均以失败告终，同时对CETP作为降脂及防治ASCVD的靶点仍有很大争议，但基于前期探索性终点分析结果，该公司大胆启动大规模心血管结局试验BROOKLYN研究，预计2026年底公布结果，该研究结果可能关系到Obicetrapib的临床应用前景及CETP作为干预靶点的可行性。尽管心血管结局研究还在进行中，但基于此前的研究结果，该药已于2025年8月获欧洲药品管理局（EMA）上市申请受理；2025年10月在美国FDA启动滚动审评程序。

二、国内外指南和共识更新

大趋势：更精细的危险分层、更全面的剩留风险管理、更积极的治疗目标和启动时机。

国外重要指南和共识更新要点

《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：2025重点更新》

2025年8月在ESC会议首日发布了《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：2025重点更新》，结合2019版指南公布以来血脂领域的循证证据，进行修改与补充，受到广泛关注。主要更新内容如下：

1.ASCVD危险评估工具升级

指南引入升级版SCORE2（适用于<70岁人群）和SCORE2-OP（适用于≥70岁人群）风险评估工具，通过优化年龄、性别、吸烟等危险因素的权重，显著提升了风险分层的准确性，避免了传统工具对老年患者的高估或低估问题，标志着血脂管理进入“精准分龄”时代。同时，强调影像学检查结果（如亚临床冠状动脉粥样硬化和CAC评分）在风险评估中的作用，推动降脂治疗正式进入高度个体化时代。

2.危险分层和目标值变化不大

仍沿袭2019版指南分为极高危、高危、中危和低危，同样基于心血管风险而非是否确诊ASCVD进行分层，扩展了极高危人群定义，使更多患者从强化降脂中获益。坚持极高危、高危人群“1450”“1850”双达标；新指南将考虑LDL-C控制到<1.0 mmo/L的人群从ASCVD伴复发性心血管事件者扩展到了多部位血管疾病人群，定义为极端高危患者（extreme risk），但因无“1.0 vs.1.4”的“头对头”心血管结局临床研究证据，故仍为Ⅱb类推荐。

3.强化推荐LDL-C为首要干预靶标，预热潜在干预靶标

新指南仍强调LDL-C是ASCVD的首要干预目标，并提出对所有急性冠脉综合征（ACS）患者考虑采取早期强化LDL-C降低策略，即立即启动他汀类药物治疗，并根据事件发生前情况，酌情联合使用一种或多种经证实具有心血管获益的非他汀类药物；该策略体现了在这类人群中血脂管理的特殊性和对潜在的病理生理过程的影响，强调院内早期强化降脂和起始联合治疗是ACS人群管理的基本理念。此外，大量证据显示Lp(a)与ASCVD风险显著相关，但因其靶向药物心血管结局研究结果拟于2026年发布，此次更新Lp(a)仅以心血管疾病的增强因子被推荐。但作为潜在干预靶点的预热，更新中强调Lp(a)要早筛、早诊、早管理，成人一生至少检测一次，尤其是有FH或早发ASCVD且没有其他可识别风险因素的年轻患者，或有早发ASCVD或高Lp(a)水平家族史的患者，或处于中等风险的患者，以改善风险分类；Lp(a)≥50 mg/dl应视为心血管风险升高。对Lp(a)水平显著升高的人群，在综合管理危险因素的同时，进一步强化管理LDL-C是目前的主要策略。

4.药物推荐更新

新指南仍以他汀类药物为基石，不达标可联合非他汀类（依折麦布、PCSk9抑制剂等）药物。贝派地酸的推荐相对积极，不仅用于他汀不耐受患者，也可在他汀治疗后不达标人群中联合应用。对于≥5岁的HoFH患者，若接受最大剂量降脂治疗后仍未达标，推荐使用依维苏单抗（evinacumab）以降低LDL-C水平。对于因家族性乳糜微粒血症综合征导致严重高甘油三酯血症（>8.5 mmol/L）的患者，推荐使用靶向APOC3的反义寡核苷酸（volanesorsen，300 mg/周），以降低TG水平并降低胰腺炎发生风险。同时，新指南进一步扩大他汀类药物的适用人群，涵盖人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者以及含蒽环类化疗方案的相关心脏损伤高风险的癌症人群。膳食补充剂及维生素类在血脂异常防治中尚缺乏心血管获益的证据，不推荐应用。

《2025 ACC/AHA ACS患者管理指南》

2025年2月，ACC和AHA等机构联合发布了对于ACS患者的管理指南，并同期发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）。该指南中血脂管理部分与此前发布的ACC/AHA指南相似，未给出明确的类似“1450”或“1850”的目标值描述，而是一线推荐使用高强度他汀类药物治疗以降低MACE风险；对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗且LDL-C≥1.8 mmol/L的ACS患者，推荐联合非他汀类降脂药物以进一步降低MACE风险（I）；对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗且LDL-C≥1.4 mmol/L且＜1.8 mmol/L的ACS患者，联合非他汀类降脂药物治疗以降低MACE风险是合理的（2a）。该推荐提示，对于ACS患者至少应降LDL-C降至1.8 mmol/L以下，必要时可降至1.4 mmol/L以下。同时提出，ACS患者可以考虑同时开始最大耐受剂量他汀类药物与依折麦布联合治疗以降低MACE风险，虽建议起始联合，但推荐等级仅为2b。

《2025 AACE成人糖尿病血脂异常药物管理指南》

2025年初，美国临床内分泌学会（AACE）正式颁布了新版药物治疗指南。新指南推荐正在接受降脂药物治疗且患有ASCVD或ASCVD风险增加的成人，将LDL-C目标设定为<1.8 mmol/L；正在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但未达到目标的患者，建议在常规治疗基础上使用依洛尤单抗或阿利西尤单抗。该指南以临床终点试验为依据，无证据不推荐；同时对“胆固醇理论”信心不足，忽略了LDL-C相关病理生理学证据和影像学替代终点研究结果，目标值推荐相对保守。

2025 NLA成人LDL-C管理简明指导：低一些、久一些更好

2025年9月美国国家脂质协会（NLA）发表了简明共识，旨在为LDL-C管理提供更直观、可操作的简化指导。该共识指出，LDLC是动脉粥样硬化斑块形成的“核心原料”，其水平与心血管事件风险呈剂量依赖性关系，LDL-C应按危险分层长期维持在达标水平，只有更低一些、且更久一些（lower for longer）地保持理想LDL-C水平，才能更大幅度减少心血管事件风险。共识将LDL-C达标水平仅分为2.6 mmol/L、1.8 mmol/L和1.4 mmol/L，即一般成年低危人群< 2.6 mmol/L；无事件的FH、2型糖尿病、无其他高危特征的临床ASCVD、冠脉钙化积分>100 AU的患者均应小于< 1.8 mmol/L（即所有2型糖尿病患者都应小于1.8 mmol/L）；老年人、合并有心血管危险因素、心衰、肾功能不全的ASCVD患者的LDL-C应小于< 1.4 mmol/L。

国内重要专家建议/共识概览

《2025基层血脂管理适宜技术与质量控制中国专家建议》

该建议由国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会制定，于2025年3月发表在《中国循环杂志》。基于《中国血脂管理指南（2023年）》，新建议在2022版基层建议的基础上进行了更新和简化，核心目标是让基层医生更易理解和操作，并首次系统性地加入了血脂管理的质量控制指标，旨在推动血脂管理在基层真正落地并提升血脂管理效果。

《2025全面管理血脂相关心血管风险专家共识》

该共识由制订专家组联合苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院于2025年9月发表在《中华心血管病杂志（网络版）》。核心内容是突破传统单一LDL-C靶点，转向“血脂相关全风险因子管控”。共识系统地整合了7类脂质参数，基于危险分层制定个性化目标，不仅强调LDL-C达标，同时明确非HDL-C、ApoB、Lp(a)等关键指标的控制目标和管理措施，为临床提供一文在手即可掌握血脂相关心血管风险的全面评估、分层干预与长期管理方案，弥补了现有指南因篇幅所限而不能充分展开、但非常重要的血脂管理内容。

县域血脂异常合理用药与综合管理指南（2025）

该指南由中国医师协会心血管内科医师分会、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会等学术组织联合制定，于2025年9月发表在《中国合理用药探索》。该指南专为我国县域医疗机构与基层医务人员定制，基于最新中国循证医学证据，充分考量县域医疗资源、药物可及性、患者依从性等特点，提供更契合基层实际的血脂管理原则与操作路径，提升县域血脂异常的知晓率、治疗率和控制率，降低ASCVD发病率与死亡率。

结 语

总而言之，2025年的血脂领域正从传统的“胆固醇中心论”迈向一个多靶点、多通路、个体化、终身管理的新时代；同时也是以患者为中心、追求“更早、更低、更联合、更全面”的新时代。我们已基本具备干预几乎所有主要致动脉粥样硬化脂蛋白的能力，未来的挑战在于如何整合这些强大的工具，制定出最有效、最经济、最具人群覆盖度的防治策略；如何从“经验治疗”转向“精准医学”，更注重个体化和全链条防控；如何将前沿科学转化为全球范围内的公共卫生实践，最终实现ASCVD发病率和死亡率的进一步显著下降。