血脑屏障（BBB）是中枢神经系统药物研发的主要障碍，其在阻挡了外周致病菌入颅的同时，亦阻挡了95%以上的各类大或小分子药物入颅。现有治疗手段大多依赖于直接突破血脑屏障，但存在安全隐患及递送效率受限的问题。同时，药物靶向的特异性不足常常导致不良反应，而在中枢神经系统中，鉴于多数中枢神经系统疾病存在区域特异性易感区域，这类不良反应就显得尤为棘手。

首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队前期研究发现，经颅骨骨髓注射后，药物可借助颅骨骨髓与硬脑膜之间的天然微通道，经硬脑膜和胶质淋巴系统进入脑实质。基于上述现象，研究团队首次提出经颅骨骨髓-硬脑膜-类淋巴系统给药的新理论，建立了适用于动物及人体的关键技术体系。该方法可有效绕行血脑屏障，实现药物向脑内的高效、低毒递送。在啮齿类动物模型上，该技术已实现在药物剂量较静脉给药降低95%的情况下，将药物递送效率提高50%以上（EbioMedicine 2025）。

1月17日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙团队联合清华大学张明君团队在Cell在线发表题为“Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy”的研究成果。该研究进一步发现，经颅骨骨髓（ICO）注射的白蛋白纳米颗粒（NPs）可高效“劫持”颅骨髓系免疫细胞，这些载药细胞能经由颅骨-脑膜微通道（SMCs）快速迁移至中枢神经系统病灶，并将药物递送至受损神经元，以远低于常规的药量实现卓越的急性期和长期神经保护效果，并在恶性大脑中动脉脑梗死患者的初步临床试验中证实了该递送途径的安全性与可行性。

研究团队采用经颅骨骨髓微创注射方式，将白蛋白纳米颗粒直接送入颅骨骨髓腔内。实验结果显示，这些纳米颗粒可被颅骨骨髓免疫细胞高效摄取，形成“颅骨免疫细胞微纳机器人”。该给药方式体内系统暴露极低，纳米颗粒几乎不进入外周血液和主要脏器，也不会影响免疫细胞活力，具备良好的生物安全性。

借助组织透明化和三维成像技术，团队清晰观察到完整迁移过程：颅骨免疫细胞微纳机器人沿“颅骨-脑膜微通道”，从颅骨骨髓向中枢神经系统迁移；正常状态下，仅有少量颅骨免疫细胞微纳机器人通过该通道；而在脑卒中发生后，迁移显著增强，并在脑膜、梗死病灶区高度富集。

图1.颅骨骨髓免疫细胞递送纳米颗粒至脑实质病灶

在急性缺血性脑卒中小鼠模型中，尽管给药剂量仅为传统静脉注射的1/15，经颅骨骨髓给药方式仍能显著减小脑梗死体积、缓解脑水肿，并明显改善神经功能。长期观察显示，该策略不仅能改善急性期神经损伤，还能在28天内持续减轻脑萎缩、保护脑结构，提高动物存活率，并改善学习、记忆和运动能力。

图2. 经颅骨骨髓免疫细胞给药方法减少缺血性脑卒中动物脑组织损伤

此外，团队开展了经颅骨骨髓-硬脑膜-胶质淋巴系统给药技术首次应用于人体的探索性临床研究（SOLUTION 试验），纳入20例恶性大脑中动脉脑梗死患者。结果显示，经颅骨骨髓给药的流程清晰、手术耐受性良好，随访期间未观察到与给药相关的严重不良事件，且在神经功能恢复方面呈现出有效性趋势，为该策略的临床转化提供了初步依据。

图3. 经颅骨骨髓给药治疗恶性大脑中动脉脑梗死患者的临床可行性、安全性及探索性评价

本研究借助微纳机器人思路，揭示并验证了通过基于颅骨骨髓-脑膜微通道与免疫细胞“载药”的新型递药机制，为基于颅骨骨髓-硬脑膜-胶质淋巴系统的中枢神经系统疾病治疗提供了新工具，拓展了中枢神经系统精准用药的基础理论与技术平台。经颅骨给药策略具有通用性与可扩展性，为中枢神经系统疾病的治疗及机制研究提供新范式。“进一步而言，这一通路并不局限于药物递送。”团队认为，作为一条微创、高效、直达大脑的生物物料传输通道，未来有望与脑机接口技术深度融合，发展为同时承载“物料流、能量流、信息流”的多方位脑机交互接口，从而打通大脑与人工系统之间由于生物进化保护一直存在的物料交换与信息交互屏障，特别是借助微纳机器人实现基于脑神经信号反馈的药物闭环、按需递送，为全方位探索脑机智能融合研究提供新思路。

该研究受国家自然科学青年科学基金A类延续资助、科技部国家重点研发计划“智能机器人”专项及颠覆性技术创新项目等项目支持。清华大学高喜泽博士、首都医科大学附属北京天坛医院刘向荣研究员和王楠星博士为共同第一作者。首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授为末位通讯作者，清华大学张明君教授为共同通讯作者，西北工业大学孙乐明副教授团队和北京大学卢萌研究员团队对本研究有直接贡献。