肺动脉高压（PAH）病情复杂、治疗难度大，一直是肺循环领域的诊疗难点。2026年美国胸科学会（ATS）年会发布的多项研究再度聚焦这一领域，其中，围绕创新药物索特西普的流动力学特点、真实世界疗效展开的探索为进一步优化PAH治疗策略提供了有力循证依据。随着这款药物正式登陆国内临床，为PAH患者带来全新治疗选择。本刊特邀深耕肺循环与右心疾病领域的四川省人民医院曹云山教授，结合海外最新研究数据，解读索特西普的疗效特点，并分享对于该药在落地应用中的看法与展望。
一、破题"心输出量悖论"——索特西普为何不按常理出牌？
既往研究已证实索特西普可改善肺动脉高压患者的血流动力学指标，但心输出量并未出现预期中的升高。今年ATS年会上，美国克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）公布的研究聚焦于此，请您介绍一下这项研究的设计思路及结果，以及它提供了哪些新的解释思路？
曹云山教授
从病理生理逻辑来看，肺血管阻力（PVR）、平均肺动脉压（mPAP）与心输出量（CO）密切相关[1]。机体需维持稳定的CO以满足全身代谢需求，当肺动脉高压患者PVR异常升高时，心脏需增强收缩力量代偿，进而导致mPAP升高，以此维系机体基础CO，这也是肺动脉高压患者核心的病理平衡状态[2,3]。
回顾传统PAH治疗的药物，无论是内皮素受体拮抗剂（ERA）、5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）还是前列环素类药物，核心机制是血管扩张——降低PVR，减轻右心后负荷，使CO升高[1]。这是经典的“后负荷-血流量”框架，几十年来临床上也一直依据PVR、mPAP与CO三者的关联逻辑，评估药物治疗疗效。
与传统药物不同，索特西普的核心作用机制更具针对性，它是全球首创的激活素信号通路抑制剂[4]。在临床应用中，索特西普多用于接受过标准化传统靶向治疗的肺动脉高压患者，可在基础治疗之上，进一步显著抑制肺血管增殖、逆转肺血管重构，大幅降低患者的PVR与mPAP[5]。针对临床中索特西普治疗后出现的“心输出量未升高”的独特现象，结合本次ATS年会相关研究，可从两方面解释核心原因[6]。
第一，经过前期标准化传统靶向治疗后，患者的CO已得到有效提升，基本满足机体正常的代谢与供氧需求。在此基础上加用索特西普，药物主要作用为进一步降低PVR和mPAP，持续改善肺血管重构，机体无需再通过提升CO代偿，因此CO可维持在稳定水平，无需继续升高。
第二，与机体氧输送（DO2）效率提升密切相关。索特西普具备提升患者血红蛋白含量的作用，血红蛋白含量升高可有效提升机体氧输送能力。这意味着在CO不变的前提下，单位血流量的携氧、供氧效率显著提升，机体供氧需求得到充分满足，这也是索特西普治疗后CO无明显升高的重要机制。
二、氧输送（DO2）：贴近真实获益的评估指标
《国际循环》
研究发现引入氧输送（DO2）指标后，能更精准地识别获益患者群体，这对临床有怎样的指导意义？我们可以如何利用这一指标优化疗效评估与随访管理？
曹云山教授
组织氧供不仅取决于心输出量这一“流量”因素，也取决于血红蛋白、血氧饱和度决定的“携氧能力”。这项研究引入氧输送【DO2=CO×（1.34×血红蛋白×血氧饱和度）】后，更有利于我们理解了这一“心输出量悖论”：部分患者CO下降，但索特西普通过"升血红蛋白+降mPAP"的组合，在静息状态下维持甚至改善了氧输送效率，无需依赖增加心排量[6]。这也是前面所提到的，为什么索特西普治疗后CO没有增加的原因之一。
实现获益患者的精准分层，客观评估“心输出量下降”：研究中，氧输送指标将CO下降的患者进一步分为两类：一类是氧输送维持/稳定的患者，这类患者心输出量下降但血红蛋白升高，组织氧供未受影响，临床获益（运动耐量、NT-proBNP改善）与CO升高组无显著差异；另一类是CO下降且氧输送同步下降的患者，这类患者的6分钟步行距离和NT-proBNP的改善均减弱，提示治疗反应不佳。这一分层让我们能精准识别真正从治疗中获益的患者，避免误判心输出量下降的治疗反应。
明确临床监测的重点方向，指导个体化随访管理：对临床医生而言，氧输送指标的引入，可作为评估索特西普治疗异质性应答的综合生理指标。对CO下降但氧输送稳定/升高的患者，无需因单一指标波动调整治疗方案；而对CO下降且氧输送同步下降的患者，需要重点警惕，需要更密切的随访（如缩短右心导管复查间隔）、优化基础治疗方案，评估是否需要调整索特西普剂量或联合其他治疗手段。
三、法国真实世界数据：从Ⅲ期临床研究到"真实世界"的有效性验证
《国际循环》
本次大会公布的法国早期可及项目纳入了101例接受胃肠外前列环素三联治疗的重症PAH患者，这些真实世界数据与STELLAR等注册研究相比，如何印证索特西普在真实临床场景中的落地价值？
曹云山教授
法国这项研究的价值在于，用真实世界数据回答了在接受三联背景治疗上加用索特西普，到底作用有多大？
先看这批患者病情有多重[7]：平均肺动脉压50±12 mmHg，肺血管阻力8.1±3.5伍德单位（WU），心脏指数3.1±0.8 L/(min·m2)，纳入研究的所有患者启动索特西普时均接受三联基础治疗：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂（或鸟苷酸环化酶激动剂）联合胃肠外前列环素，其中64%还在用静脉前列环素泵，确诊到启动索特西普的中位时间长达6.8年——这是典型的“难治性重症”人群，很多患者已经没有更多治疗选择。
对比STELLAR注册研究[8]（索特西普+背景治疗，24周PVR下降约40%，6MWD增幅约40 m），这项法国真实世界中肺血管阻力下降26%（约2.0 WU），6MWD中位增幅17 m（四分位距-3~339 m）[7]。虽然绝对数值略低，但考虑到基线严重程度，其在更重的人群中取得了可比的血流动力学改善，进一步支持临床应用价值。
另一方面，部分患者实现减停前列环素治疗，提示未来有望实现治疗简化和生活质量改善。要知道，胃肠外静脉前列环素意味着随身携带输液泵、24小时持续静脉输注，感染风险高、生活质量极差。在我国，多数患者采用皮下泵入曲前列尼尔，同样面临高感染风险，且注射部位疼痛、红肿等并发症不可避免，相当一部分患者因此难以耐受。
这项真实世界研究的风险分层数据同样亮眼：43%患者维持低风险状态，35%患者风险等级改善，合计78%的患者病情稳定或好转，仅6%恶化[7]。不良事件可控。简言之，注册研究确立了索特西普“能用”，真实世界数据证明其“好用”，且在重症难治性PAH患者中也展现出良好的临床获益。
四、索特西普NMPA获批，我国PAH治疗格局的变革契机
《国际循环》
今年年初，索特西普在我国正式获批，并于6月8日正式上市，请您结合临床经验，谈谈索特西普上市后对于PAH治疗的意义。对于它在国内临床的应用前景，您有哪些期待与展望？
结合国内诊疗现状来看，我国肺动脉高压患者确诊时大多已处于中高危阶段，与法国真实世界研究的入组人群特征相近，不少患者长期依赖三联靶向方案，治疗进入瓶颈期。索特西普在国内获批，可能将会改写我国肺动脉高压的治疗格局。
该药属于全新机制药物，不同于传统三大通路药物仅对症扩张肺血管，它可直接靶向肺血管重构，从根源抑制血管异常增殖、逆转病理损伤，这也是其在传统最优“天花板治疗”基础上仍能起效的关键。此外，真实世界数据显示，联合该药治疗后，部分患者可逐步停用胃肠外前列环素，减少给药相关并发症，也能显著提升生活质量。
对于临床应用，希望临床医师尽快掌握索特西普的作用特点与监测要点，结合血流动力学、氧输送等指标开展个体化评估。当然也要注意到，并不是所有的患者都适合使用该药，有些患者比如HHT（遗传性出血性毛细血管扩张症）患者，在一些个案报道中会出现一些药物不良反应，所以说临床要客观对待这款新药，一方面让更多的患者获益，同时又要规范使用。期待后续积累更多中国人群真实世界数据，进一步明确用药指征、优化联合方案与随访策略，让这款创新药物惠及更多国内PAH患者。
结语
本次ATS年会公布的多项索特西普相关研究，从血流动力学层面、氧输送评估指标、重症人群真实世界疗效多维度完善了肺动脉高压全新诊疗逻辑。区别于传统扩血管药物，索特西普靶向逆转肺血管重构的独特机制，打破了依靠心输出量评判疗效的固有思维，氧输送指标的引入更助力临床实现患者分层精准管理。
自6月8日索特西普正式在中国境内上市，已先后在北京、上海、广州等多个城市多家医院完成首针给药。伴随新药落地，我国PAH治疗迎来机制革新的全新选择，期待这款创新药物惠及更多国内肺动脉高压患者。期待后续积累本土临床数据，落实个体化规范诊疗，依托早期干预循证依据，让创新药物切实惠及更多国内肺动脉高压患者。
专家简介
曹云山 教授
四川省人民医院
医学博士/哈佛大学医学院附属麻省总医院博士后
主任医师/教授/博士研究生导师
四川省“天府峨眉计划”创新领军人才
四川省人民医院心肺血管病科主任
四川省人民医院肺动脉高压罕见病专病联盟 理事长
四川省医学会肺血管病多学科联合委员会 主任委员
中华医学会心血管病分会肺循环与右心学组 委员/秘书
中国生理学会循环生理专业委员会 委员
中华医学会罕见病分会 委员
中华医学会航海医学分会极地医学专业委员会 常委
中国医师协会心血管内科医师分会肺血管病学组 委员
《JACC Asia》肺高血压栏目编辑
《BMC Pulmonary Medicine》副主编
协助40多个省市多家医院开展肺血管病介入治疗，部分医院为首次开展，填补区域空白。
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，等。中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021 版)[J]. 中华医学杂志，2021,101(1):11-51. [2]国家心血管病中心肺动脉高压专科联盟，国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专业委员会。动脉型肺动脉高压所致右心衰竭诊治的中国专家共识 [J]. 中国循环杂志，2025,40(8):721-736.
[3] Yuan J X J. Pathophysiology and pathogenic mechanisms of pulmonary hypertension: role of membrane receptors, ion channels, and Ca2⁺ signaling[J]. Physiological Reviews, 2023,103(3):1367-1448.
[4]Galie N, Humbert M, Vachiery J L, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J]. Eur Heart J, 2022,43(38):3627-3713.
[5]Miranda A C, Waxman A B. Sotatercept: A First-In-Class Activin Signaling Inhibitor for Pulmonary Arterial Hypertension[J]. J Pharm Technol, 2025,41(2):87551225251317957.
[6] G Stockdale,G A Heresi , M Siuba, et al. Hemodynamic Heterogeneity in Sotatercept - Treated PAH: The Cardiac Output Paradox.ATS 2026
[7] D.Montani, A.Boucly, X.Jais, et al.Real-world data of sotatercept in PAH:Results from the French Early Access Program.ATS 2026
[8] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
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