心力衰竭（心衰）与慢性肾脏病（CKD）共病率高、治疗矛盾突出，临床长期面临护心与保肾难以兼顾的困境。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂维立西呱作为慢性心衰治疗领域的新兴药物，近年来获得广泛关注。在2026欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA 2026）上发布的一项关于维立西呱对心衰加重患者肾功能下降影响的最新长期随访研究[1]，首次在真实世界的多合并症的HFrEF人群中证实：在优化药物治疗基础上联合应用维立西呱，可显著延缓射血分数降低的心衰（HFrEF）患者肾功能的快速下降，使之风险降低74.2%。凭借独特的作用机制与稳定的肾脏安全性，维立西呱在真实世界人群中展现出明确的肾脏保护价值。本刊特邀山东大学齐鲁医院心内科张澄教授对该项重要研究进行深度分享与临床解读。
一、ESC-HFA 2026新证：
维立西呱显著改善HFrEF患者肾脏结局
心衰与CKD常合并存在，约30%~60%的心衰患者伴有CKD[2]，住院心衰患者中超半数估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/min/1.73m2[3]。CKD不仅降低患者生活质量、恶化预后，还使治疗管理复杂化。如何在保证心衰疗效的同时最大程度保护肾功能，已成为临床关注热点。维立西呱可能提供一种额外的治疗选择，但迄今尚无针对近期心衰加重患者长期随访中肾功能变化轨迹的数据。
基于此，本届ESC-HFA大会公布的一项真实世界研究[1]，在伴多种合并症、近期心衰加重的HFrEF人群中，评估优化药物治疗（OMT）基础上连续使用维立西呱治疗24个月对肾功能快速下降的影响。共纳入123例近期心衰加重患者（男性100例，女性23例，平均年龄68.3±10.6岁），其中63例接受维立西呱+OMT，60例为对照组（仅接受OMT，即HFrEF新四联治疗方案）。主要终点为肾功能快速下降，定义为eGFR年下降率≥5 ml/min/1.73m2。患者于基线及每6个月接受评估，共随访24个月。
随访24个月后，共发生38例肾脏事件，其中维立西呱组11例，对照组27例（P=0.0009）。
多因素逻辑回归分析显示，维立西呱治疗与肾功能快速下降风险降低74.2%独立相关（OR 0.258，95%CI：0.106~0.629，P=0.003）。
男性与肾功能快速下降风险增加7.8倍相关（OR 7.823，95%CI：1.550~39.48，P=0.013），年龄每增加10岁风险增加52%（OR 1.528，95%CI：1.341~1.818，P=0.004）。
尤其值得关注的是，随访期间维立西呱组的呋塞米剂量减量幅度大于对照组（-48 mg/d vs. -25 mg/d，P<0.05）。
这是首项在具有多种合并症及近期心衰加重的HFrEF人群中开展的研究。结果显示，与对照组相比，在OMT基础上加用维立西呱，与肾功能快速下降风险显著降低相关。此外，维立西呱组呋塞米剂量减量幅度更大，提示维立西呱在优化容量管理等方面具有一定的积极作用。
二、机制+循证双加持：
维立西呱的安全治疗优势
传统心衰治疗药物在肾功能不全患者中的应用面临诸多困境。比如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）可能引发高钾血症、治疗初期因血流动力学改变所致一过性eGFR下降易被误判为肾损伤、多种药物联用增加低血压风险，以及肾功能不全时药物排泄减慢导致血药蓄积风险增加等。临床亟需不依赖传统神经内分泌抑制通路、兼具心肾双重保护作用的新型治疗靶点与药物，而NO-sGC-cGMP信号通路正是介导心肾稳态调控的关键切入点。
NO-sGC-cGMP通路机制与基础研究证据
NO-sGC-cGMP信号通路是调控肾脏生理功能和病理进程的核心靶点。生理状态下，该通路通过扩张肾血管、降低肾小球内压力、减少蛋白尿、抑制炎症反应和纤维化，维持肾脏稳态。然而，在心衰合并CKD的病理状态下，内源性一氧化氮（NO）生成不足、sGC活性受损，导致通路传导受阻，进而加剧肾微血管重构、肾小球硬化和肾间质纤维化[4]。维立西呱作为新型sGC刺激剂，通过双重作用机制精准修复这一受损通路：既可直接刺激sGC酶，又能增强其对NO的敏感性，从而持续升高肾脏局部环磷酸鸟苷（cGMP）水平。
坚实的基础研究为维立西呱的肾脏保护作用提供了关键证据：
在NO合成酶抑制剂（L-NAME）诱导的肾损伤大鼠模型中，维立西呱治疗显著降低了尿白蛋白水平，并呈剂量依赖性改善肾功能，同时显著延长了模型大鼠的生存时间（10 mg/kg/d组存活率达90%，而安慰剂组仅为25%）[5]。
维立西呱对L-NAME处理的肾素转基因大鼠蛋白尿及死亡率的影响
在环孢素A（CsA）诱导的CKD小鼠模型和人肾小管上皮细胞（HK-2）细胞实验中，维立西呱通过调控NF-κB/TGF-β1通路，呈剂量依赖性地发挥抗炎、抗纤维化作用，显著降低了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等纤维化标志物的表达水平，同时改善了肾小管上皮细胞的结构完整性[6]。
维立西呱在CsA诱导CKD模型中的抗炎、抗纤维化作用
在单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化小鼠模型中，维立西呱治疗可显著减少肾间质胶原沉积，并下调纤维连接蛋白（FN）、I型胶原蛋白（COL I）、α-SMA等纤维化相关蛋白的过度生成，证实其对肾间质纤维化进程的抑制作用[7]。
维立西呱在UUO肾纤维化模型中对肾间质纤维化的抑制作用
以上研究从机制层面证实，维立西呱可通过抗炎、抗纤维化、改善肾脏血流动力学等多重途径，延缓肾脏疾病的进展。
维立西呱临床应用的四大安全优势
依托扎实的基础研究佐证，维立西呱规避了传统心衰药物在肾功能不全人群中的应用局限，多项大型循证研究也证实了其临床优势：
01、对eGFR几乎无影响，适用人群广
维立西呱对肾功能基线水平要求宽松，适用人群覆盖范围更广。VICTORIA和VICTOR两项Ⅲ期研究纳入基线eGFR≥15 ml/min/1.73m2的患者，范围远宽于其他心衰治疗药物[8,9]，为包括重度肾功能不全在内的患者提供了潜在治疗选择。VICTORIA研究数据显示，维立西呱组与安慰剂组的eGFR及血肌酐变化轨迹高度相似，未见治疗初期eGFR骤降[8]。此外，事后亚组分析显示，维立西呱的临床获益不受基线肾功能水平影响，在eGFR≤30 mL/min/1.73m2、30<eGFR≤60 mL/min/1.73m2、eGFR>60 mL/min/1.73m2各亚组中，主要终点风险比均提示获益（交互P值均>0.05），疗效在不同肾功能分层中保持一致[9]。
VICTORIA研究中，维立西呱组与安慰剂组肾功能指标变化趋势对比
VICTORIA研究事后分析：维立西呱在不同基线eGFR分层患者中的疗效一致性
基于这些循证证据，维立西呱已被多项权威指南推荐：《心肾综合征诊疗的临床实践指南（2023版）》已明确推荐维立西呱用于伴有HFrEF的慢性心肾综合征患者（1b，A）[10]；《中国围透析期慢性肾脏病管理临床实践指南（2025年版）》也指出，在CKD合并心衰患者中可考虑使用sGC刺激剂（含维立西呱），为这类特殊人群的治疗提供了新选择。
02、不干扰血钾平衡，规避高钾困境
传统RAASi因抑制醛固酮导致排钾减少，高钾血症常迫使减量或停药。而维立西呱作用于NO-sGC-cGMP通路而不直接抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS），从机制上避免了高钾血症[11]。VICTORIA研究显示，维立西呱组高钾与低钾血症发生率均与安慰剂组相当，不增加电解质紊乱风险，可与RAASi安全联用[12]。
VICTORIA研究中维立西呱对血钾水平的影响
03、对血压影响小，耐受性良好
SOCRATES-REDUCED研究显示，维立西呱从2.5 mg滴定至10 mg过程中，患者收缩压变化与安慰剂组无显著差异[13]。VICTORIA研究中，维立西呱组症状性低血压发生率为9.1%，与安慰剂组（7.9%）相当（P=0.12）；亚组分析显示，即使在年龄≥75岁、基线收缩压<110 mmHg或联用沙库巴曲缬沙坦的低血压高危患者中，维立西呱亦不额外增加低血压风险[14]。真实世界研究数据进一步支持了其良好的耐受性，约78.8%的患者可通过剂量滴定达到10 mg的目标日剂量[15]。值得一提的是，《CDQI国家标准化心力衰竭中心标准化诊疗路径》亦明确推荐：对于收缩压偏低（<90 mmHg）的HFrEF患者，可优先启动维立西呱这类对血压影响较小的药物，为后续指南指导的药物治疗（GDMT）的优化创造条件[16]。
《CDQI国家标准化心力衰竭中心标准化诊疗路径》
04、代谢途径独特，药物相互作用风险低
维立西呱主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导的N-葡萄糖醛酸化代谢，细胞色素P450（CYP）酶介导的氧化代谢不足5%，且体外研究显示对主要CYP同工酶无临床意义的抑制或诱导作用[17]。因此，其与大部分临床常用心血管药物之间发生临床意义的药物相互作用风险较低，有利于简化心衰患者多药联合治疗的管理。
维立西呱与多种临床常用药物的药代动力学/药效学（PK/PD）相互作用
三、结语
ESC-HFA 2026最新研究进一步证实了维立西呱在心衰合并CKD患者中的临床价值。基于其独特的作用机制与坚实的循证依据，在改善心衰预后的同时，实现了长期肾脏保护。该药有效应对高钾血症、低血压、肾功能恶化等临床困境，为全球心衰患者提供了更安全、优化的治疗选择。随着更多长期真实世界数据的不断积累，维立西呱有望进一步优化心衰合并CKD的治疗策略，成为临床实现“疗效与安全兼顾”的重要选择。
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