编者按
专家寄语
LVEF≥40%的心衰患病率逐年攀升，其死亡率和住院率与HFrEF相当，不但严重影响患者生存质量，而且还加重全社会医疗经济负担。对于LVEF≥40%的心衰患者，已获批且疗效确切的治疗方法非常有限[1-3]。即使在现有治疗方法下，LVEF≥40%的心衰患者心血管不良结局的风险仍很高[3-5]。FINEARTS-HF研究提供了循证支持，为LVEF≥40%心衰患者带来了新的治疗选择。
一、LVEF≥40%的心衰：被低估的沉重疾病负担
当前临床实践中，LVEF≥40%的心衰患者与HFrEF患者发病率相当，已构成心衰人群的重要主体。国内多中心注册研究显示，住院心衰患者中，射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）二者总体占比较高，疾病负担突出[6]。美国全国心衰注册数据库（GWTG-HF）数据亦呈现相似特征，住院心衰患者中HFpEF、HFmrEF与HFrEF构成比分别为46%、8%、46%[2]（图1）。值得关注的是长期演变趋势：近20年来，HFrEF发病率呈逐步回落态势，而HFpEF发病率则持续攀升[7]，这一消长变化使LVEF≥40%心衰早已脱离“小众亚型”的范畴，跃升为心衰管理中不容忽视的重要组分。
图1. GWTG-HF：住院心衰分型占比与5年死亡风险对比
高龄及多重慢病共存，是LVEF≥40%心衰最为突出的临床特征之一。国内外研究均表明，该群体中高血压、心房颤动、2型糖尿病等合并症的发生率显著高于HFrEF人群[6,8]。我国一项纳入4650例老年心衰患者的研究进一步显示，HFpEF组患者人均合并慢性病达4.23种，其中合并≥5种疾病的比例显著高于HFrEF组（P<0.05），以血脂异常、贫血与慢性肾脏病构成的共病组合最为常见[9]。这些慢性疾病并非简单叠加，而是通过共同的病理生理通路相互影响、彼此放大，持续加速心肌重构，推动病情不断进展，从而显著增加管理难度与不良预后风险。
与高患病率、高共病负担相伴而行的是长期被忽视的严峻预后。我国心衰中心长期随访数据显示，HFpEF患者1年全因死亡率达11.9%，3年升至25.4%[10]；西方国家社区人群的5年病死率甚至高达53%~74%，其中心血管死亡为主要死因，占比达60%~70%[10]。除死亡风险外，反复住院带来的负担同样沉重——基于美国标准治疗方案（SoC）的模型研究预测，10年内37%的患者将至少经历1次心衰住院，16%将经历多次住院[11]。由此可见，LVEF≥40%心衰的疾病负担非常沉重。
与此同时，该人群还承受着突出的医疗经济负担。模型研究显示，患者10年人均累积医疗支出超过12万美元[11]；单次心衰住院即产生高额费用，而长期的慢病管理、反复住院及临终救治，更持续推高家庭及全社会的整体医疗开支。
综上，LVEF≥40%心衰在流行病学、临床特征、预后转归及经济成本等多个维度均构成重大公共卫生挑战，亟需提升对其认知与干预力度。
二、LVEF≥40%心衰与HFrEF：病理生理的显著差异
尽管LVEF≥40%心衰与HFrEF同属心衰范畴，但二者在发病机制和病理改变上存在明显区别[12]：
首先，心室重构模式迥然不同。HFrEF早期多以离心性肥厚为主，由于心肌细胞大量凋亡、坏死、表现为心腔扩大，室壁增厚，晚期室壁变薄，导致收缩功能严重受损，表现为扩张型，其病因多源于心肌梗死、心肌病等原发疾病；而HFpEF则以压力负荷介导的向心性肥厚为主，主要是由于心肌细胞肥大和室壁增厚，心腔形态基本保持正常，疾病核心在于舒张功能障碍。后者若无明显心肌细胞丢失，病理损伤具有更强的可逆性，因此临床干预更侧重于改善心肌僵硬度、恢复舒张功能。
其次，两类心衰虽均伴有炎症反应与血管内皮损伤，但触发机制截然不同。HFrEF以缺血性无菌性炎症为典型特征，炎症由心肌坏死引发；此外，病毒性心肌炎等非无菌性炎症亦可导致收缩功能障碍，表现为HFrEF表型；而HFpEF的炎症则多由高血压、肥胖、糖尿病等代谢危险因素驱动（图2）。在血管内皮损伤层面，微血管并发症在HFpEF中更普遍，且内皮功能障碍在HFpEF中是早期标志。其分子基础在于：HFpEF心肌活检显示一氧化氮生物利用度降低、进而下调环磷酸鸟苷（cGMP）和蛋白激酶G（PKG）活性，促进心肌细胞肥厚与僵硬度增加；而HFrEF中内皮功能障碍多为心肌损伤后的继发性改变，都表现在晚期。
图 2. HFrEF与HFpEF的炎症触发机制
HFrEF中由心肌细胞损伤诱导的炎症反应（左）、非无菌性炎症通路（右），以及HFpEF中由代谢危险因素导致的内皮损伤过程（中）
此外，心肌纤维化与心室僵硬度的差异同样十分显著。与HFrEF相比，HFpEF的血管周围纤维化、间质纤维化及胶原交联程度更为严重，加之肌联蛋白磷酸化异常导致心肌被动硬度增加，最终使心室顺应性明显下降。
上述细胞与分子层面的差异，也解释了针对HFrEF有效的传统神经内分泌药物为何难以在HFpEF中取得理想疗效。值得注意的是，HFmrEF并非两类心衰之间的简单过渡状态，而是同时兼具收缩功能异常、舒张功能受损、神经激素激活与全身炎症等多重特征，具有自身独特的复合型病理生理特点[13]。
三、治疗革新：非奈利酮为LVEF≥40%心衰治疗提供新选择
经过多年发展，HFrEF已形成完善的规范化治疗体系，但LVEF≥40%心衰长期面临靶向治疗手段匮乏、高质量循证证据不足的困境。既往TOPCAT、CHARM-Preserved及PARAGON-HF等研究均未能在该人群中取得理想的阳性结果[14-16]；尽管钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已显示出明确获益[4]，但整体治疗选择仍然有限，难以充分满足患者个体化诊疗的多元需求。
2024年发布的FINEARTS-HF研究为LVEF≥40%心衰治疗提供了关键循证依据。这项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验纳入6001例NYHA Ⅱ~Ⅳ级的症状性LVEF≥40%心衰患者，结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可将心血管死亡与心衰恶化事件的复合终点风险显著降低16%（RR 0.84，95%CI：0.74~0.95，P=0.007），为该药物的临床应用提供了高级别循证证据[17]。
基于上述循证证据，非奈利酮现已被正式纳入《CDQI国家标准化心力衰竭中心标准化诊疗路径》，成为LVEF≥40%心衰的规范治疗用药。这一举措有助于推动国际前沿治疗方案向我国各级医疗机构落实，有效缩小地区间诊疗差距切实提升我国心衰防治的整体水平。
小结
LVEF≥40%的心衰具有高患病率、高住院率及高死亡率的特点，但长期以来在临床实践中关注度不足，循证证据相对匮乏，可选治疗策略亦较为有限。与HFrEF相比，该类心衰在病理生理机制和心室重构模式上存在显著差异，这也是传统以HFrEF为核心建立的心衰药物在该人群中疗效受限的重要原因之一。基于FINEARTS-HF研究提供的循证证据，非奈利酮已成为LVEF≥40%心衰患者的全新药物治疗选择。随着该药被纳入我国标准化诊疗体系，有望推动心衰管理从“射血分数降低型”人群，逐步迈向覆盖全射血分数谱的精准化、系统化综合管理。
参考文献：
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12. Simmonds SJ, et al. Cells. 2020; 9(1): 242.
13. Wu L, et al. JACC Adv. 2026; 5(1): 102476.
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15. Yusuf S, et al. Lancet. 2003; 362(9386): 777-781.
16. Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1609-1620.
17. Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024; 391(16): 1475-1485.
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