引言

肥厚型心肌病的病理生理特征包括左心室肥厚、心肌纤维化及心肌能量缺乏。心肌细胞内一价铜离子耗竭会造成线粒体功能受损，该状态与左心室肥厚密切相关；游离或弱结合态二价铜离子可激活促纤维化通路。二盐酸Trientine可改善细胞内一价铜离子转运与利用效率，并螯合二价铜离子。临床前研究证实，Trientine能够改善心肌线粒体功能，减轻左心室肥厚与心肌纤维化。近日，Eur Heart J公布了“Trientine治疗肥厚型心肌病的疗效与作用机制研究（TEMPEST）” ，评估了Trientine用于肥厚型心肌病患者的疗效、作用机制及安全性。

一、非梗阻型肥厚型心肌病存在未被满足的治疗需求

肥厚型心肌病是常见的遗传性心脏病，以左心室肥厚为核心特征，病理生理改变包括心肌细胞排列紊乱、心肌能量缺乏、氧化应激及心肌纤维化。心肌肌球蛋白抑制剂通过减弱心肌过度收缩，改善合并左心室流出道梗阻的肥厚型心肌病患者心衰症状与运动耐量。心肌肌球蛋白抑制剂的研发证实肥厚型心肌病可开展病因靶向治疗，但对于无左心室流出道梗阻患者，仍需针对其他病理机制的新型干预手段。

二盐酸Trientine是高选择性二价铜螯合剂，可改善细胞内一价铜转运与储备。在后负荷增高、糖尿病相关心脏损伤的临床前模型中，Trientine可改善心肌线粒体功能、减轻心肌氧化应激、恢复心肌细胞有序排列、逆转左心室肥厚、减少心肌纤维化[1,2]。针对糖尿病心肌病患者的研究显示，Trientine可降低左心室质量[3]。

二、TEMPEST Ⅱ期临床试验设计、疗效与安全性结果

TEMPEST试验为Ⅱ期、多中心、平行分组、双盲、随机、安慰剂对照临床试验[4]。

入组标准

18～75岁；符合欧洲心脏病学会指南肥厚型心肌病临床确诊标准，排除其他肥厚诱因后左心室壁厚度≥15 mm；纽约心脏协会心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。

研究终点

主要终点：自基线至第52周，心脏磁共振测得体表面积标化左心室质量（LVMi，单位g/m2）变化值。

预设次要终点：基线至第52周运动耐量、左心房容积与功能、左心室质量/室壁厚度/容积/整体功能、心肌细胞质量、心肌纤维化、心肌能量代谢、房性/室性心律失常负荷、高敏肌钙蛋白、尿铜排泄量的变化值。

安全性终点：不良事件、生命体征、实验室指标、心电图参数变化。

研究结果

疗效指标：心脏磁共振测算LVMi基线至第52周平均变化：Trientine组-4.4±7.7 g/m2，安慰剂组-1.5 ± 6.1 g/m2；组间均值差-3.2 g/m2，P=0.009。如图1所示，基线LVMi越高，Trientine降低左心室质量的疗效越显著；基线LVMi≥81.6 g/m2时Trientine疗效具有统计学意义。因果效应分析提示，基线LVMi位于第75百分位人群，每多服用100粒Trientine（25天完整疗程），52周LVMi平均下降0.5 g/m2，P＜0.001。基线左心室流出道压差对LVMi变化无显著影响。

图1. 左心室质量指数从基线到52周变化

次要终点结果：Trientine组尿铜/肌酐比值较安慰剂组显著升高，第13周即可观察到效应并持续至治疗结束。相较于安慰剂，Trientine可显著降低左心室最大室壁厚度、心肌细胞质量。Trientine对心肌细胞外基质质量的作用与基线纤维化负荷相关：基线细胞外基质质量越高，Trientine减容幅度数值上更大，但无统计学差异。两组左心房容积与功能、运动耐量、外周血高敏肌钙蛋白、心肌磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值无显著组间差异。

作用机制分析：Trientine降低LVMi的效应由心肌细胞质量减少介导；尿铜排泄、收缩压、心肌细胞外基质质量、心肌磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值未发挥中介作用。

安全性结果：Trientine整体耐受性良好。心血管不良事件发生率整体偏低，两组无差异；胃肠道不良事件在Trientine组更常见。Trientine对左心室射血分数、收缩压、心电图参数无明显影响。Trientine组贫血、低铜血症发生率高于安慰剂组。基线至第52周，两组合并用药使用情况无临床意义差异。

三、研究核心结论：Trientine疗效特征与适用人群启示

本项Ⅱ期随机安慰剂对照临床试验证实，Trientine可逆转肥厚型心肌病患者左心室肥厚；基线左心室质量越高，治疗获益越显著；Trientine减轻左心室肥厚的核心机制为降低心肌细胞质量，且药物安全性、耐受性良好。本研究首次证实靶向铜代谢是肥厚型心肌病全新治疗策略。

既往心肌肌球蛋白抑制剂临床试验入组多为有症状梗阻型肥厚型心肌病患者，静息左心室流出道峰值压差均值＞50 mmHg[5,6]。早期、无症状肥厚型心肌病患者缺乏疾病修饰药物，临床需求大。本研究多数受试者日常活动无明显症状、无左心室流出道梗阻、心源性猝死风险低，提示Trientine适用于该人群；同时基线左心室质量越高疗效越显著，提示病变程度更重的患者获益更大，仍需进一步研究明Trientine最优适用人群。Trientine监测方案简便，仅需定期复查血常规、铜代谢相关血液指标，无需影像学随访；该监测方案可维持铜稳态、及时识别铜缺乏，是长期用药核心安全管理要点。

四、横向对比：与肌球蛋白抑制剂疗效差异分析

左心室质量、室壁厚度是肥厚型心肌病核心病理指标，且可独立预测不良心血管事件，因此降低左心室质量与室壁厚度具备明确临床价值。Trientine对基线LVMi≥81.6 g/m2人群产生显著减容效应，基线LVMi偏低患者无明显获益。

Trientine降低LVMi的平均效应值为-3.2 g/m2，与玛伐凯泰（Mavacamt）治疗非梗阻型肥厚型心肌病ODYSSEY-HCM研究效应（-3.8 g/m2）接近[7,8]；而梗阻型肥厚型心肌病使用肌球蛋白抑制剂后左心室质量降幅更大，考虑与流出道梗阻解除、心肌负荷下降相关。ODYSSEY-HCM研究基线LVMi整体高于本试验，结合基线负荷决定药物应答幅度的结果，推测基线左心室质量更高人群Trientine疗效更突出，仍需验证。多项研究证实LVMi升高与肥厚型心肌病心律失常、植入式除颤器放电等不良事件相关[9]。

既往基础研究证实游离二价铜激活促纤维化通路，Trientine可减轻心肌纤维化，因此本研究预设Trientine可降低心肌细胞外基质质量，但整体无统计学差异。仅在基线纤维化负荷较高人群中观察到Trientine减纤维化幅度数值更高，提示Trientine抗纤维化效应在晚期、重度纤维化患者中更明显、更易被检出。

贫血为Trientine已知潜在不良反应。后续研究应纳入病变程度更重的肥厚型心肌病人群，该群体潜在治疗获益更高；试验终点需增加患者报告结局（健康生活质量）、循环生物标志物，全面评估药物临床获益。

参考文献

[1]Liu J, Chen C, Liu Y, Sun X, Ding X, Qiu L, et al. Trientine selectively delivers copper to the heart and suppresses pressure overload-induced cardiac hyper trophy in rats. Exp Biol Med 2018;243:1141–52.

[2] Zhang L, Ward ML, Phillips AR, Zhang S, Kennedy J, Barry B, et al. Protection of the heart by treatment with a divalent-copper-selective chelator reveals a no vel mechanism underlying cardiomyopathy in diabetic rats. Cardiovasc Diabetol 2013;12:123.

[3]Cooper GJ, Young AA, Gamble GD, Occleshaw CJ, Dissanayake AM, Cowan BR, et al. A copper(II)-selective chelator ameliorates left-ventricular hyper trophy in type 2 diabetic patients: a randomised placebo-controlled study. Diabetologia 2009;52:715–22.

[4]John P Farrant, Susanna Dodd, Anna Rosala-Hallas, et al.Trientine for hypertrophic cardiomyopathy: a phase 2 trial.European Heart Journal, ehag512

[5]Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, Abraham TP, Masri A, Garcia-Pavia P, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic car diomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;396:759–69.

[6]Maron MS, Masri A, Nassif ME, Barriales-Villa R, Arad M, Cardim N, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2024;390:1849–61.

[7]Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, et al. Mavacamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2025;393:961-72.

[8]Desai MY, Okushi Y, Jadam S, Olivotto I, Owens A, Nissen SE. Echocardiographic changes with mavacamten in nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: exploratory insights from the ODYSSEY-HCM trial. ODYSSEY-HCM Invest 2025;86:2434–49.

[9]Dohy Z, Szabo L, Toth A, Czimbalmos C, Horvath R, Horvath V, et al. Prognostic significance of cardiac magnetic resonance-based markers in pa tients with hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiovasc Imaging 2021;37: 2027-36.

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