相较于低密度脂蛋白（LDL），领域内对富含甘油三酯脂蛋白（TRL）在心血管疾病中作用的认知历程更为曲折。近日发表的一项综述汇总当前TRL与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的研究证据[1]，重点阐述如何将流行病学、遗传流行病学结论转化为降低心血管风险的治疗策略，以及其中存在的难点。核心观点已不再是 “TRL是否参与ASCVD发病”，而是能否在合适人群、合适疾病阶段充分降低TRL，在现有LDL-C/apoB达标治疗基础上进一步降低心血管残余风险。

最新研究进展

无论一级预防还是二级预防人群，甘油三酯升高、富含甘油三酯脂蛋白胆固醇（TRL-C）水平上升均与ASCVD发病风险持续相关。针对脂蛋白脂酶（LPL）、载脂蛋白C3（APOC3）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）通路的人类遗传学研究充分证实，TRL代谢异常是动脉粥样硬化的致病因素。TRL的致病机制与低密度脂蛋白（LDL）存在差异：TRL既可通过胆固醇沉积促粥样硬化，也可激活炎症通路加重病变。但其临床转化治疗效果远不如LDL靶向治疗明确。贝特类药物心血管终点研究结果不一；二十碳五烯酸乙酯可减少心血管事件，但获益机制不能单纯归因于甘油三酯降低；强效APOC3抑制剂短期研究未能观察到冠状动脉斑块消退。综上，现有证据证实TRL是ASCVD的致病介质，但针对TRL的治疗获益取决于疾病分期、基线低密度脂蛋白胆固醇/载脂蛋白B（LDL-C/apoB）负荷及残余代谢风险。

TRL致动脉粥样硬化机制

若要判断降TRL药物能否在临床中减少心血管事件，需明确TRL促粥样硬化的分子机制。本文提出TRL双重致病通路：①胆固醇沉积；②血管炎症与内皮激活（图1）[1]。

图 1.富含甘油三酯脂蛋白促动脉粥样硬化双重机制示意图[1]

TRL及其残粒通过两条部分重叠通路促进粥样硬化病变进展：

1.胆固醇沉积通路：TRL进入动脉壁，结合内膜蛋白聚糖，释放胆固醇，促使巨噬细胞脂质蓄积、泡沫细胞形成。该通路参与斑块生长，但TRL贡献的胆固醇总量远低于LDL。

2.炎症放大通路：TRL激活内皮细胞，发挥炎症加速作用。内皮激活表现为血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子- 1（ICAM-1）、E选择素表达上调，同时释放C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1β（IL-1β）及各类趋化因子。上述过程促进单核细胞黏附、跨内膜迁移，继而激活血管壁内巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞。 综上，TRL促粥样硬化不仅通过向内膜输送胆固醇，还可加重内皮功能障碍、血管炎症，加速斑块进展。

治疗证据：降甘油三酯治疗获益为何不及降LDL-C

（一）贝特类药物

贝特类药物是最早用于降低甘油三酯的药物。早期临床试验结果乐观：赫尔辛基心脏研究证实吉非贝齐（Gemfibrozil）可降低血脂异常男性冠心病事件风险[2]；退伍军人高密度脂蛋白干预试验（VA-HIT）显示，吉非贝齐减少合并冠心病、低HDL-C男性的心血管事件[3]。后续研究结论存在分歧：FIELD研究纳入2型糖尿病患者，非诺贝特（fenofibrate）未显著降低主要冠脉终点[4]。

PROMINENT研究为近年设计最严谨的贝特类临床试验：针对他汀治疗、合并2型糖尿病、高甘油三酯、低HDL-C人群，

佩玛贝特（Pemafibrate）

可降低甘油三酯、VLD胆固醇、TRL-C、apoCⅢ，但升高LDL-C，且未减少心血管事件

。该研究具备关键警示意义：

即便选择理论获益人群，单纯降低甘油三酯浓度，若无法有效减少致病性apoB阳性脂蛋白负荷，则无法降低心血管事件风险

综上，贝特类研究并未否定TRL的因果致病作用，但推翻“任何降低甘油三酯的药物均可减少ASCVD事件”这一简单推论。

（二）Omega-3脂肪酸与二十碳五烯酸乙酯

Omega-3脂肪酸临床试验结论异质性显著。EPA/DHA混合制剂研究多为中性结果：ORIGIN 研究未减少糖代谢异常人群心血管事件[6]；ASCEND研究对无心血管病史糖尿病患者无保护作用[7]；STRENGTH研究纳入他汀治疗、高甘油三酯低HDL-C高危人群，因无临床获益提前终止[8]。

REDUCE-IT研究结论完全不同：

他汀治疗、高甘油三酯，合并确诊心血管病或糖尿病伴多重危险因素人群使用二十碳五烯酸乙酯（IPE），主要复合心血管终点风险下降25%

。EVAPORATE冠脉CT血管造影研究证实，该药物可延缓斑块不良形态进展，说明其获益机制独立于单纯降甘油三酯

[10]

荟萃分析显示，无论是否纳入REDUCE-IT，Omega-3补充剂均可降低ASCVD事件风险。综上，Omega-3制剂（尤其二十碳五烯酸乙酯）可缓解TRL相关心血管风险，但无法证实“单纯降低甘油三酯本身减少心血管事件”。

（三）靶向TRL代谢的新型药物

APOC3抑制剂

APOC3抑制剂降TRL具有很大潜力，遗传学、机制、药理证据高度统一。apoCⅢ延缓 TRL清除，与高甘油三酯血症直接相关。反义寡核苷酸药物Volanesorsen靶向APOC3，可显著降低家族性乳糜微粒血症患者甘油三酯[11]。

新一代药物降脂效力强、耐受性佳：半乳糖氨基葡萄糖（GalNAc）偶联反义药物Olezarsen可大幅降低中重度高甘油三酯、心血管高危人群甘油三酯[12]；靶向APOC3的小干扰RNA（siRNA）药物Plozasiran可改善混合型、重度高甘油三酯血症[13,14]。此类药物有望革新高甘油三酯血症治疗，显著降低胰腺炎风险[15]，但其ASCVD一级、二级预防价值仍未明确。

ANGPTL3抑制剂

ANGPTL3抑制剂前景良好，调控脂质通路更广。ANGPTL3同时调控脂蛋白脂酶、内皮脂酶，抑制该靶点可同步降低TRL、LDL。单克隆抗体依维那单抗（Evinacumab）靶向ANGPTL3，降低LDL-C与甘油三酯，已获批纯合子家族性高胆固醇血症[16,17]。

靶向ANGPTL3反义药物Vupanorsen在TRANSLATE-TIMI 70研究中降低non-HDL-C与甘油三酯，但因肝脏脂肪蓄积、转氨酶升高终止研发[18]。新一代siRNA制剂有望规避上述不良反应，但尚无心血管终点证据。由于ANGPTL3可调控多种脂质组分，未来若观察到心血管获益，也难以单独归因于TRL降低。

强化降LDL时代：TRL介导的心血管残余风险

临床研究背景已发生根本性转变。既往甘油三酯相关研究人群LDL-C控制强度有限；当前高危患者可联用他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂、贝派地酸、英克司兰、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂，同时规范降压治疗。当下核心临床问题不再是“TRL是否致病”，而是在LDL-C/apoB、糖尿病、肥胖、高血压充分干预后，还存在多少可干预的TRL介导残余风险。

这也是TRL临床转化困难的核心原因。可将TRL理解为apoB驱动斑块病变的放大因子，而非独立致病通路：LDL是动脉壁胆固醇沉积主要来源，TRL通过损伤内皮、诱导炎症、促进泡沫细胞生成加速斑块进展。基于该模型，降TRL获益存在分层：

1.基线LDL-C、apoB、TRL水平均升高人群：斑块持续存在apoB介导胆固醇沉积，脂质残余风险高，降TRL可带来明确临床获益。

2.LDL-C/apoB已降至目标值、代谢危险因素充分控制人群：胆固醇沉积被显著抑制，斑块进展停滞，额外降TRL绝对获益幅度极小，需更大样本、更长随访周期才能检出统计学差异。

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TRL与ASCVD相关证据已日趋充分：甘油三酯、TRL相关胆固醇升高与心血管风险稳定相关；人类遗传学研究明确TRL具备致病因果效应。但相较于LDL-C靶向治疗，TRL干预的临床转化更为复杂。贝特类心血管终点研究结论不一；二十碳五烯酸乙酯可减少心血管事件，但获益机制无法完全用降甘油三酯解释；强效APOC3抑制剂短期影像学研究未见冠脉斑块消退。

核心区分点：

TRL虽为致病介质，但在疾病不同阶段的干预获益存在显著差异

。若LDL主导动脉壁胆固醇沉积，TRL仅作为斑块进展加速器，则降TRL获益取决于是否存在持续活跃的apoB介导粥样硬化病变。基线LDL-C、apoB、TRL负荷较高人群，降TRL具备可观临床价值；而LDL-C/apoB、代谢危险因素已强化控制的患者，额外降TRL的增量获益有限且难以验证。

因此当前核心科学问题已不再是TRL是否参与ASCVD发病，而是靶向TRL药物能否在现有标准预防方案基础上进一步降低心血管事件，以及适用于哪类人群。后续临床试验需明确可通过降TRL改善ASCVD风险的临床人群与疾病场景。

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