当地时间7月17日，默沙东宣布美国FDA已批准Enlicitide（恩利西肽） 20 mg片剂上市，作为饮食和运动的辅助疗法，用于降低成人高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。值得一提的是，该药在中国的上市申请已经正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。

图源：CDE官网

近期，一项系统综述与网络meta分析（NMA），汇总了4项多中心随机对照试验（RCT）数据，系统评估了Enlicitide、AZD0780、NNC0385-0434三类口服PCSK9抑制剂的疗效与安全性，为临床理解这类新型药物提供了全面的循证参考。

一、研发背景：破解降脂治疗的“依从性困局”

血脂异常，尤其是LDL-C升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最主要的可干预危险因素。尽管他汀类药物仍是降脂治疗基石，但临床中大量患者仍无法达标，且存在他汀不耐受人群；依折麦布、贝派地酸等口服非他汀药物LDL-C降幅难以满足极高危患者的强化降脂需求。

注射型PCSK9抑制剂（单克隆抗体、siRNA类药物）可使LDL-C降低50%~65%，且已证实心血管获益，但注射给药、冷链储存要求、治疗成本等问题，导致真实世界中患者1年治疗停药率高达30%~40%，长期依从性不足限制了其临床价值。

口服PCSK9抑制剂通过大环肽或小分子结构设计，联合吸收促进剂解决了多肽类药物胃肠道降解、生物利用度低的技术难题，有望在保持强效降脂的同时，大幅提升治疗便利性与患者依从性，填补口服弱效药物与注射强效药物之间的治疗空白。

二、研究设计：4项RCT构建的网状证据体系

这项NMA已在PROSPERO注册（CRD420251233270），检索截至2025年11月14日的PubMed、Scopus、Web of Science等数据库，最终纳入4项低偏倚风险的多中心RCT，共1387例成人高胆固醇血症患者，随访时长8~52周。

纳入的干预药物包括三类：

Enlicitide（MK-0616）：低剂量6 mg、中剂量12~20 mg、高剂量30 mg；

AZD0780：低剂量1~3 mg、中剂量10 mg、高剂量30 mg；

NNC0385-0434：低剂量15 mg、中剂量40 mg、高剂量100 mg。

所有药物均为每日一次口服，对照为安慰剂；其中一项研究同时设置了依洛尤单抗作为阳性对照。研究共同主要终点为不良事件发生率与LDL-C较基线的百分比变化；次要终点包括 LDL-C达标率、总胆固醇、非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白(a)[Lp (a)]、甘油三酯等血脂指标变化。研究采用频率学派随机效应模型进行分析，以P-score进行疗效排序。

三、核心疗效：降幅比肩注射剂，Enlicitide达标表现突出

1. LDL-C降幅：高剂量方案超60%，与注射剂相当

所有口服PCSK9抑制剂各剂量组的LDL-C降幅均显著优于安慰剂，且呈明确的剂量依赖性。网络meta分析排序显示，Enlicitide高剂量的降脂疗效并列最优，其次为Enlicitide中剂量。

这一降幅与已上市的注射型PCSK9单克隆抗体基本持平；其中NNC0385-0434高剂量在头对头研究中，降脂效果与依洛尤单抗相当，验证了口服制剂的强效潜力。本次FDA批准的 Enlicitide 20 mg属于分析中的中剂量范畴，LDL-C降幅接近60%，符合临床强化降脂的需求。

2. LDL-C达标率：Enlicitide全剂量显著优于安慰剂

在血脂达标方面，Enlicitide所有剂量组的患者LDL-C达标比例均显著高于安慰剂组。其中 Enlicitide中剂量的达标获益最高，其次为 Enlicitide高剂量与低剂量。研究同时指出，AZD0780各剂量组的LDL-C达标率与安慰剂相比未达到统计学显著性差异。

3. 全血脂谱改善：覆盖多重残余风险

除LDL-C外，三类口服PCSK9抑制剂均可显著改善多项致动脉粥样硬化血脂指标：

非HDL-C：Enlicitide高剂量降幅达57.1%，位列第一，可满足二级预防的非HDL-C达标要求；

ApoB：Enlicitide 高剂量与 NNC0385-0434 高剂量降幅均约53%，远超指南推荐的二级预防目标阈值；

Lp(a)：Enlicitide高剂量可降低23.8%，填补了他汀、依折麦布等常规药物对Lp(a)作用微弱的临床空白；

甘油三酯与HDL-C：NNC0385-0434高剂量、Enlicitide高/中剂量可轻度降低甘油三酯；仅 NNC0385-0434高剂量可轻度升高 HDL-C（8.3%）。

四、安全性：整体耐受良好，腹泻为主要关注事件

安全性分析显示，口服PCSK9抑制剂的整体安全性与安慰剂相当：全因不良事件、治疗相关不良事件、严重不良事件、中重度不良事件、因不良事件停药率、死亡率，两组均无统计学差异；头痛、恶心、关节痛、呼吸道与泌尿道感染等常见不良反应的发生率也与安慰剂一致。

唯一显著升高的不良事件为腹泻：口服PCSK9i组发生率3.5%，安慰剂组0.9%，风险比 RR=3.25（95% CI：1.17~9.06，P=0.02）。研究者推测，该不良反应可能与口服制剂中的胃肠道吸收促进剂有关，多为轻中度。此外，口服PCSK9i组的疲劳发生率显著低于安慰剂组（1.1% vs.3.7%，RR=0.28），但其机制尚不明确。

五、临床启示与未来展望

Enlicitide的获批与这项NMA的结果，为临床降脂治疗提供了新的决策维度。口服PCSK9抑制剂首次以口服剂型实现了接近注射剂的强效降脂，为他汀不耐受、他汀联合依折麦布仍不达标的极高危患者提供了更便捷的强化治疗选择，也为拒绝注射治疗的患者提供了替代方案，有望改善长期治疗依从性。

本次获批的Enlicitide 20 mg降脂强度明确、达标率优异，可作为高胆固醇血症（包括HeFH）患者在饮食运动基础上的强化降脂选项。同时，这类药物在强效降LDL-C的同时，可同步降低ApoB、非HDL-C与Lp(a)，对合并2型糖尿病、代谢综合征或高Lp(a)的患者，可能进一步降低动脉粥样硬化残余风险。

同时也需明确当前证据的局限性：纳入研究数量少、样本量有限，随访时长最长仅52周，长期安全性仍需验证；目前仅为替代终点数据，尚无心血管硬终点（心梗、卒中、心血管死亡）的获益证据，现阶段尚不能替代已有明确心血管获益的注射型PCSK9抑制剂；不同药物间缺乏充分的头对头对比，间接比较的证据等级为低至中度，结论需谨慎解读。

总体而言，Enlicitide的获批开启了口服强效降脂的新时代，这项网络meta分析也系统证实了口服PCSK9抑制剂短期应用的强效降脂作用与可控的安全性。未来仍需更大规模、更长随访的心血管结局试验与真实世界研究，进一步验证这类药物的长期获益与临床定位，从而更精准地融入现有降脂治疗路径。

资料来源1.默沙东官网2.A B MKamrul-Hasan, et al.Safety and Efficacy of Oral PCSK9 Inhibitors in Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Network Meta-Analysis.Endocr Pract. 2026 Jun;32(6):962-971.

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