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本研究基于中国多省市队列研究的代谢组学项目，纳入1728名首次采血时无心力衰竭的参与者（平均年龄61.1±8.4岁，女性占52.7%）。研究分别于2002年、2007年、2012年和2020—2023年采集血清样本，共获得4774份样本；另纳入194名参与者组成外部验证队列。研究采用超高效液相色谱-串联质谱法定量检测784种代谢物，覆盖氨基酸及其代谢物、甘油磷脂、脂肪酰类、核苷酸及其代谢物等13个超类（图1）。

统计分析从两个互补维度评估代谢物与风险的关系：强度模型用于分析随时间更新的代谢物水平，Cox比例风险模型用于分析代谢物的累积暴露。主要结局为首次因心力衰竭住院。在累计33 874人年随访中，共169名参与者发生主要结局。

图1 研究人群、重复采样时间点及代谢组学检测框架

23种代谢物与风险相关：结果指向代谢网络，而非单一指标

在随时间更新的分析中，112种代谢物与首次心力衰竭住院风险达到名义统计学显著性，其中9种经假发现率（FDR）校正后仍具有统计学意义；在累积暴露分析中，相应数量分别为101种和18种。综合两类模型，研究最终识别出23种经FDR校正后仍与风险相关的代谢物，其中20种与风险呈正相关，3种呈负相关。

这23种代谢物主要属于氨基酸、核苷酸和脂肪酰类。与风险呈正相关的代表性代谢物包括L-犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、多种酰基肉碱及若干核苷酸代谢产物；与风险呈负相关的代谢物包括尿嘧啶、溶血磷脂酰胆碱LPC（17:2/0:0）和可的松。其中，14种此前已被报道与心力衰竭或心血管疾病相关，另有9种为该研究首次报告与心力衰竭风险存在关联，包括N6-(2-羟乙基)腺苷等。

18种代谢物在两类模型中均被识别。外部验证分析中，N-乙酰-β-丙氨酸、2-(二甲氨基)鸟苷、N6-(2-羟乙基)腺苷、2-甲基鸟苷、肉碱C16:3和2-羟基己酸等6种代谢物与主要结局的关联方向一致，并达到名义统计学显著性。多种候选代谢物还与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平相关，支持其与心脏应激或心肌损伤之间存在生物学联系。

时间维度是核心发现：部分差异在诊断前15～20年已出现

研究者进一步对173种达到名义统计学显著性的代谢物进行轨迹聚类，得到4类长期变化模式：第1类共69种代谢物，20年内总体保持相对稳定；第2类共4种，在后期明显升高；第3类共56种，呈先升高后下降的变化；第4类共44种，随时间持续下降。在23种经FDR校正后仍显著的代谢物中，8种归入第1类，13种归入第3类，2种归入第4类。

通路富集分析显示，不同轨迹簇涉及的生物过程存在差异。第1类主要富集于精氨酸和脯氨酸代谢，涉及一氧化氮信号、多胺代谢以及纤维化、氧化应激和炎症相关过程；第3类主要涉及牛磺酸和亚牛磺酸代谢，可能与钙稳态、血压调节及抗氧化反应有关；持续下降的第4类主要富集于嘧啶代谢，尿苷和尿嘧啶等代谢物可能与心肌能量稳态及氧化还原平衡相关（图2）。

图2 心力衰竭风险相关代谢物的4类长期轨迹及富集通路

在嵌套病例对照分析中，研究者以心力衰竭临床诊断时间为参照，回溯23种代谢物的动态变化。后续发生心力衰竭组与未发生心力衰竭组的多种代谢物在诊断前5年以上即出现水平分化，其中多数差异可追溯至诊断前15～20年。不同酰基肉碱的分化时间并不一致：肉碱C16:3和C3:0的组间差异约在诊断前18～20年出现，肉碱C4:0和C9:1约在诊断前11～12年出现；L-犬尿氨酸和犬尿喹啉酸的差异则可提前约17～19年（图3）。

图3 23种代谢物在心力衰竭临床诊断前的动态分化及出现时间

同为高风险状态，不同代谢表型呈现不同关联通路

心力衰竭具有显著的临床异质性。研究分别在基线相对健康者及合并高血压、血糖异常、超重或肥胖的参与者中开展分析。在名义统计学显著性水平下，各组分别识别出78、104、38和60种与心力衰竭风险相关的代谢物。在全队列识别的23种核心代谢物中，多数在高血压人群中仍保持显著关联，其次为超重或肥胖人群；在血糖异常人群中仅4种保持显著（图4）。

图4 不同代谢状态人群的心力衰竭相关代谢物谱及富集通路

通路富集结果提示，高血压人群的相关代谢物主要涉及半胱氨酸和蛋氨酸代谢、精氨酸生物合成，可能与能量代谢及血管舒张反应有关；超重或肥胖人群主要涉及精氨酸和脯氨酸代谢、类固醇激素生物合成与代谢，可能反映脂毒性和氧化应激相关过程；血糖异常人群则富集于类固醇激素代谢和初级胆汁酸生物合成，提示炎症与糖毒性相关机制可能参与其中。

小结

这项约20年的纵向代谢组学研究识别出23种经FDR校正后与首次心力衰竭住院风险相关的代谢物，并显示部分代谢差异可在临床诊断前15～20年出现；高血压、超重或肥胖和血糖异常人群呈现不同的关联代谢物谱与富集通路。该研究的临床价值在于支持将心力衰竭风险管理进一步前移。对于高血压、超重或肥胖、血糖异常等高风险人群，规范管理血压、体重、血糖和血脂，优化生活方式，并根据临床情况评估心脏结构、功能及靶器官损害，仍是现阶段具有可操作性的预防路径。

研究还提示，单次测量难以反映长期变化，未来风险评估可探索由静态危险因素向纵向轨迹整合转变。探索性预测分析显示，在传统危险因素基础上加入代谢物信息后，模型表现可能改善；但在用于临床筛查前，仍需完成独立验证、检测标准化、阈值确定、成本效益及临床效用评估。不同代谢表型所呈现的关联通路差异，也为分层预防和机制研究提供了方向。

参考文献[1] Li J, Ding S, Yang Z, et al. Metabolomic profiles and changes during the 20 years preceding heart failure. Circ Res. Published online July 24, 2026. doi:10.1161/CIRCRESAHA.126.328542.

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