引言

截至2026年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的APOC3抑制剂olezarsen与plozasiran（普乐司兰）两款药物的临床应用高度重合，二者均靶向APOC3基因，通过下调其编码蛋白载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）发挥作用，最初共同研发针对罕见遗传性疾病家族性乳糜微粒血症综合征（familial chylomicronemia syndrome，FCS），适应症高度重合，仅给药间隔存在差异，临床选择区分度较低。从技术路径看，两款药物虽均作用于肝脏apoC-Ⅲ信使 RNA（mRNA），但分别采用反义寡核苷酸与小干扰RNA（siRNA）两种不同机制。

随着olezarsen获批用于严重高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia，sHTG）[1]，这一格局发生了改变。其适应症从FCS拓展至更广泛人群。同时，olezarsen也成为首个获批用于降低该人群急性胰腺炎风险的药物。

对临床实践而言，这一变化的影响立竿见影：经遗传学确诊的FCS患者仍可在每月给药的反义寡核苷酸与每季度给药的小干扰RNA（siRNA）之间进行选择；但对于甘油三酯水平600 mg/dl、不符合FCS诊断标准的sHTG患者，有了olezarsen这一款获批的APOC3靶向药物可选[2]。

一、APOC3抑制剂作用机制

Olezarsen与plozasiran两款药物均作用于甘油三酯代谢的同一关键节点——肝脏 apoC-Ⅲ的合成。生理状态下，apoC-Ⅲ可抑制脂蛋白脂酶（LPL）介导的富含甘油三酯脂蛋白水解，并减慢肝脏对其残粒的摄取。降低apoC-Ⅲ水平可通过LPL依赖与非依赖双重途径，恢复甘油三酯及极低密度脂蛋白的清除能力[3]。

两款药物通过不同化学结构实现上述靶点作用：

Olezarsen为GalNAc3偶联的反义寡核苷酸（ASO），通过与apoC-Ⅲ mRNA结合并触发其降解发挥作用，经去唾液酸糖蛋白受体靶向递送至肝细胞。

Plozasiran为GalNAc偶联的siRNA，通过RNA干扰途径降解同一靶mRNA，而非直接反义结合。

在olezarsen针对FCS的关键BALANCE试验中[4]，主要终点为6个月时空腹甘油三酯水平的安慰剂校正变化，分别评估80 mg与50 mg剂量；次要终点显示，80 mg 剂量组6个月时apoC-Ⅲ水平较安慰剂校正降低73.7个百分点，12个月时降幅维持在81.3个百分点。

在plozasiran针对FCS的关键PALISADE试验中[5]，主要终点同样为空腹甘油三酯变化；关键次要终点显示，获批的25 mg剂量组10个月时apoC-Ⅲ中位降幅达93%，12个月时为89%，同期安慰剂组apoC-Ⅲ水平无明显变化。

两款药物最终均可实现循环apoC-Ⅲ水平的显著且持续降低，但其潜在降解机制属于不同的RNA靶向策略。

机制对比要点

Olezarsen（ASO）：直接结合apoC-Ⅲ mRNA；FCS人群中80 mg剂量6个月时apoC-Ⅲ安慰剂校正降幅73.7个百分点。

Plozasiran（siRNA）：通过RNA干扰降解apoC-Ⅲ mRNA；FCS人群中25 mg剂量10个月时apoC-Ⅲ中位降幅93%。

Olezarsen sHTG临床试验研究者提示，由于研究人群、给药剂量及间隔存在差异，两款药物的跨试验直接对比存在局限性。

二、药物获批适应症

截至2026年6月，olezarsen拥有两项独立适应症：①作为饮食治疗的辅助手段，降低FCS成人患者的甘油三酯水平；②经2026年6月适应症拓展后，用于降低 sHTG（定义为空腹甘油三酯≥500 mg/dl）成人患者的甘油三酯水平及急性胰腺炎风险。Plozasiran适应症：作为饮食治疗的辅助手段，降低FCS成人患者的甘油三酯水平。

两款药物的获批人群均未限定甘油三酯阈值以外的特定生物标志物，其中FCS诊断需经遗传学或临床手段确认脂蛋白脂酶通路功能异常。两款药物的标签均未将既往治疗失败作为用药前提，尽管其关键临床试验均在标准降脂治疗基础上开展。

三、药代动力学与药理学特征

尽管两款药物均采用肝细胞靶向的GalNAc偶联技术，但其血浆半衰期差异显著：

Olezarsen终末消除半衰期约4周，与其肝脏滞留特性及每月给药间隔相匹配[6]。

Plozasiran血浆终末消除半衰期3~4小时，作用持续时间取决于肝细胞内RNA诱导沉默复合物的负载量，而非持续血浆暴露，因此尽管血浆半衰期短，仍可实现每3个月一次的给药间隔[3]。

在临床相关浓度下，两款药物均非细胞色素P450（CYP450）酶的底物、抑制剂或诱导剂，也非所评估的主要肝肾转运体的底物或抑制剂。二者均经核酸酶代谢为短链寡核苷酸片段，不依赖肝脏氧化代谢途径。

轻中度肾功能不全或轻中度肝功能不全患者使用两款药物均无需调整剂量。目前尚无重度肝肾功能不全患者的临床研究数据。

四、临床药物选择策略

当前临床选择两款药物的首要标准并非疗效或耐受性，而是适应症覆盖范围。符合sHTG定义（空腹甘油三酯≥500 mg/dl）但未确诊FCS的患者，目前仅olezarsen为获批的APOC3靶向治疗选择。对于确诊FCS的患者，两款药物均在适应症范围内，选择需综合考量给药频率、耐受性特征及临床给药便利性。

2026年美国心脏病学会/美国心脏协会等多学会联合发布的血脂异常指南[7]，推荐 olezarsen作为饮食辅助治疗，用于FCS且空腹甘油三酯≥1000 mg/dl的成人患者。指南原文未提及plozasiran，针对该指南的专业评述指出[8]，plozasiran于指南发布前夕获批，可作为该人群的另一新兴治疗选择，该表述为评述观点，非指南官方推荐。

指南针对高甘油三酯血症的整体管理框架中，动脉粥样硬化性心血管疾病是大多数甘油三酯< 500 mg/dl患者的主要风险关注点。甘油三酯500~1000 mg/dl范围推荐贝特类药物与处方ω-3脂肪酸作为辅助治疗；病情更严重者可考虑APOC3靶向治疗。

典型临床场景选择

场景1：确诊FCS，患者偏好更低注射频率

Plozasiran每3个月给药一次，全年仅需4次注射；olezarsen为每月给药，全年12次[3]。对于因注射负担影响治疗依从性的患者，给药频率差异是明确优势。目前尚无两款药物的头对头依从性对比研究，该比较仅基于给药频率差异。

场景2：未确诊FCS的sHTG患者

Olezarsen是唯一获批的APOC3抑制剂选择。空腹甘油三酯≥500 mg/dl但不符合FCS诊断标准的患者，无论甘油三酯升高程度或胰腺炎病史如何，均不属于plozasiran的获批人群；支持olezarsen该适应症的CORE与CORE2试验明确排除了遗传学确诊的FCS患者[3]。

场景3：需要剂量滴定灵活性

Olezarsen治疗sHTG的起始剂量为50 mg每月一次，若临床需进一步降低甘油三酯且低剂量耐受良好，可滴定至80 mg。该阶梯给药策略便于临床医生保守起始治疗，尤其考虑到CORE与CORE2试验中，80 mg剂量组肝酶升高与肝脏脂肪分数增加的发生率更高[9]。Plozasiran仅有单一获批剂量（25 mg每3个月一次），无标签内剂量滴定方案。

场景4：基线血小板减少或需密切监测血小板计数

血小板相关不良反应并非统一的类效应，不同试验结果存在差异。在olezarsen最初的FCS BALANCE试验中，三个治疗组血小板计数无显著差异。预设的重度血小板减少终点（血小板计数< 50000/mm3伴出血，或< 25000/mm3无论是否出血）在所有组中均未发生。Olezarsen当前说明书中的血小板减少警示，来自样本量更大的sHTG临床试验：其中80 mg剂量组血小板减少症发生率高于50 mg组与安慰剂组。Plozasiran的FCS关键试验显示，三组患者血小板水平较基线均无明显变化。该特征与现有文献结论一致，即GalNAc-siRNA结构药物的血小板减少风险低于早期APOC3反义寡核苷酸类药物[10]。

APOC3抑制剂代表了严重高甘油三酯血症领域核酸药物的重要突破。目前 plozasiran已在我国获批，为国内FCS这一罕见病人群提供全新治疗选择；olezarsen暂未在我国申报上市。国外数据显示olezarsen可降低sHTG人群胰腺炎风险，这一治疗价值值得关注。目前，中国医药企业也积极开发针对apoC-Ⅲ靶点的小核酸药物，部分已经处于临床阶段。期待更多靶向药物在国内拓展适应症，进一步完善我国重度高甘油三酯血症的治疗体系。

参考文献

[1]Ionis Pharmaceuticals, Inc. TRYNGOLZA (olezarsen) approved by the FDA as the first and only treatment to reduce triglycerides and the risk of acute pancreatitis in patients with severe hypertriglyceridemia (sHTG). Press release. June 24,2026.

[2]Tryngolza's New Indication Just Split the APOC3 Inhibitor Class in Two.Medscape,Generated August 2026·Clinical Deep Dive

[3]DailyMed. REDEMPLO (plozasiran) injection, for subcutaneous use [prescribing information]. Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Revised November 2025.

[4]Stroes ESG, Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2024;390(19):1781-1792.

[5]Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2025;392(2):127-137.

[6]DailyMed. TRYNGOLZA (olezarsen) injection, for subcutaneous use [prescribing information]. Ionis Pharmaceuticals, Inc. Revised June 2026.

[7]2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia. Circulation.

[8]HCPLive. Expert Insights: Recommendations on FH, Triglycerides in 2026 Dyslipidemia Guidelines. June 26, 2026.

[9]Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for Managing Severe Hypertriglyceridemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2026;394(5):429-441.

[10]Current and Emerging Treatment Options for Hypertriglyceridemia: State-of-the-Art Review. MDPI. January 23, 2025.

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。